《Nutrients》：Bioactive Properties of Carotenoids in Ocular Diseases: Antioxidant, Anti-Inflammatory, and Neuroprotective Effects
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眼部疾病是世界范围内一个重要的公共卫生问题，也是导致残疾的主要原因之一。视力障碍的患病率正在稳步上升，这主要是由人口老龄化驱动的。氧化应激、慢性炎症和神经退行性过程是许多眼部疾病（包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变、青光眼和白内障）发病机制的基
眼部疾病是世界范围内一个重要的公共卫生问题，也是导致残疾的主要原因之一。视力障碍的患病率正在稳步上升，这主要是由人口老龄化驱动的。氧化应激、慢性炎症和神经退行性过程是许多眼部疾病（包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变、青光眼和白内障）发病机制的基础，导致进行性视力丧失和功能障碍。类胡萝卜素，如叶黄素、玉米黄质、内消旋玉米黄质、β-胡萝卜素、番茄红素和虾青素，表现出多向性的生物效应，包括抗氧化、抗炎和神经保护特性。这些化合物选择性地积累在眼组织中，特别是视网膜和黄斑，在那里它们中和活性氧（ROS），调节炎症通路，稳定线粒体功能，并支持视网膜神经节细胞和光感受器的存活和功能。研究人员综述的目的是提供关于类胡萝卜素作用机制及其在预防和治疗视网膜、视神经、晶状体和眼表疾病（包括干眼症和睑板腺功能障碍）中潜在临床意义的当前数据的全面综述。研究人员确定了现有实验和临床研究的结果，并指出通过饮食或补充剂形式摄入足够的类胡萝卜素可能有助于保护眼部结构免受氧化和炎症损伤，改善视觉表现，并可能减缓疾病进展。然而，需要高质量的前瞻性临床试验来最终评估其治疗疗效，并为临床实践建立基于证据的建议。
论文主体部分内容总结如下：
**3. 与眼部健康相关的类胡萝卜素概述**
类胡萝卜素是由植物、藻类和某些微生物合成的脂溶性天然色素，分为叶黄素和胡萝卜素两大类。叶黄素包括叶黄素、玉米黄质和内消旋玉米黄质，主要存在于绿色叶菜和蛋黄中。胡萝卜素包括β-胡萝卜素和番茄红素，β-胡萝卜素具有维生素A原活性，番茄红素则具有高生物反应性。此外，还有海洋来源的虾青素。**吸收、运输和眼部分布**：类胡萝卜素的吸收需要膳食脂肪，在肠道中通过被动扩散和特定膜转运蛋白（如清道夫受体B类I型（SR-BI）和尼曼-匹克C1样1（NPC1L1））进行。吸收后，它们被乳糜微粒运输，分布在低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）中。叶黄素、玉米黄质和内消旋玉米黄质通过结合蛋白（如StAR相关脂质转移结构域蛋白3（StARD3）和谷胱甘肽S-转移酶Pi 1（GSTP1））选择性积累在视网膜黄斑中，作为蓝光滤光片并保护视网膜免受氧化应激。类胡萝卜素的生物利用度存在个体间差异，受年龄、胃肠功能、代谢状态、肠道微生物群以及遗传因素（如SCARB1和BCO1基因多态性）的影响，这促进了精准营养概念的发展。
**4. 类胡萝卜素在眼中的作用机制**
**4.1. 抗氧化作用**：自由基，特别是活性氧（ROS），主要在细胞代谢和线粒体呼吸链中产生。视网膜由于高代谢活性、高氧消耗、多不饱和脂肪酸含量高以及持续暴露于光而特别容易受到氧化应激。黄斑类胡萝卜素（叶黄素、玉米黄质、内消旋玉米黄质）通过化学结构选择性吸收蓝光，作为天然光学滤光器，限制光氧化过程。它们还能直接清除自由基，抑制光感受器膜中的脂质过氧化，并减少A2E（一种在视网膜色素上皮（RPE）细胞中积累的脂褐素成分）的光氧化。然而，类胡萝卜素的抗氧化活性取决于局部氧化环境，其氧化产物可能具有保护或细胞毒性作用。在临床实践中，补充叶黄素和玉米黄质（如AREDS2配方，每天10 mg叶黄素和2 mg玉米黄质）被认为是安全的。黄斑色素还通过减少眩光、光散射和色差来提高视觉质量，改善对比敏感度和视觉辨别力。
**4.2. 抗炎通路**：RPE细胞是视网膜中炎症介质的主要来源，包括白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。这些过程主要由核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路调节。临床前研究表明，叶黄素通过抑制NF-κB磷酸化和MAPK通路，降低IL-6、IL-8、MCP-1、ICAM-1和iNOS水平，发挥抗炎作用。在动物模型中，叶黄素还能降低视网膜血管内皮生长因子（VEGF）表达，保护血-视网膜屏障的完整性。此外，叶黄素抑制小胶质细胞的激活，限制其向促炎表型转变。人体临床研究表明，叶黄素补充剂可能通过降低循环补体因子D水平来调节全身炎症，但直接证据有限。
**4.3. 神经保护和线粒体效应**：黄斑类胡萝卜素还表现出额外的生物功能，包括参与细胞间通讯（通过影响间隙连接功能）和神经保护。临床前研究表明，叶黄素通过减少氧化应激、抑制细胞外信号调节激酶（ERK）通路激活和保护突触蛋白（如突触素）来发挥神经保护作用，并防止脑源性神经营养因子（BDNF）下降。在动物研究中，叶黄素保护视网膜神经节细胞和内视网膜层免受变性。黄斑类胡萝卜素在视网膜内丛状层中浓度较高，提示其在视觉信号传递中的作用。叶黄素也是大脑视觉皮层中主要的类胡萝卜素，其浓度与视网膜水平密切相关。人体临床研究表明，补充叶黄素和玉米黄质会增加黄斑色素光密度（MPOD），这与视觉功能改善（如视力和对比敏感度）相关，但其分子机制主要在临床前研究中得到确认。
**4.4. 转化挑战和未来展望**：尽管类胡萝卜素对眼部健康有益的证据越来越多，但存在显著的转化障碍。大多数分子机制（如Nrf2、NF-κB、MAPK和线粒体信号通路的调节）主要来自体外研究和动物模型。临床试验主要关注功能结果（如MPOD、视力和对比敏感度），而非人类视网膜组织中的细胞内过程。临床研究存在高度异质性（研究人群、基线营养状况、疾病阶段、类胡萝卜素配方、剂量、补充时间、结果测量等），使得直接比较困难。未来需要设计良好的大规模随机对照试验，结合分子生物标志物和临床终点，以更好地理解类胡萝卜素诱导的分子变化与视觉结果之间的联系，并探索根据个体遗传和代谢因素定制的补充方案。
**5. 疾病与障碍**
**5.1. 视网膜疾病**
**5.1.1. 年龄相关性黄斑变性（AMD）**：AMD是一种进行性神经退行性疾病，影响黄斑。干性AMD以感光细胞和RPE退化、玻璃膜疣沉积为特征，晚期为地理萎缩（GA）。湿性AMD以脉络膜新生血管为特征。类胡萝卜素（叶黄素、玉米黄质）作为蓝光滤光片和ROS清除剂，与膳食硝酸盐协同作用，减少脂质过氧化，抑制玻璃膜疣形成，并调节遗传风险（如CFH和ARMS2位点）。大规模临床证据（AREDS和AREDS2）表明，高膳食摄入叶黄素和玉米黄质可显著降低晚期AMD（包括GA和湿性AMD）的风险。在非中心GA患者中，补充10 mg叶黄素和2 mg玉米黄质可显著减缓萎缩性病变向黄斑中心凹的扩展。流行病学研究也显示，AMD患者的膳食总抗氧化能力低于健康个体。
**5.1.2. 糖尿病视网膜病变（DR）**：糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管并发症。类胡萝卜素（玉米黄质、叶黄素）通过减轻线粒体应激和调节抗氧化防御基因来对抗高血糖诱导的氧化应激引起的微血管损伤。大规模流行病学研究（如EPIC-InterAct）显示，血浆总类胡萝卜素水平较高与2型糖尿病风险降低约25%相关。β-胡萝卜素可能对糖尿病有保护作用，而α-胡萝卜素对糖尿病视网膜病变有保护作用，尤其是在吸烟者中。更高的类胡萝卜素和锌摄入与DR患病率较低相关。皮肤传感器可非侵入性评估抗氧化状态。剂量效应研究表明，将叶黄素剂量从10 mg/天增加到20 mg/天可显著缩短达到目标MPOD水平的时间。
**5.1.3. 视网膜缺血和缺血再灌注损伤**：藏红花酸（一种来自藏红花的水溶性类胡萝卜素）通过激活Sirt6–Nrf2/HO-1信号轴，抑制凋亡和神经炎症，保护视网膜神经节细胞。番茄红素通过调节Kelch样ECH相关蛋白A（KEAP1）/核因子红细胞2相关因子2（NRF2）/抗氧化反应元件（ARE）通路，稳定血-视网膜屏障（BRB），维持视网膜功能。
**5.1.4. 视网膜色素变性（RP）和遗传性视网膜变性**：RP是一种遗传性进行性视网膜病变，导致感光细胞丧失。Stargardt病1型（STGD1）由ABCA4基因突变引起，导致有毒脂褐素荧光团（如A2E）积累。黄斑类胡萝卜素可能通过限制A2E合成和减轻氧化应激来提供神经保护。临床数据表明，对于ABCA4突变患者，高膳食维生素A摄入可能与较差的视力相关，而改良维生素A可减缓有毒副产物形成。
**5.2. 视神经和神经眼科疾病**
**5.2.1. 青光眼**：青光眼是一种慢性进行性视神经病变，以视网膜神经节细胞退化为特征。氧化应激和代谢功能障碍是关键机制。较高的膳食抗氧化能力与青光眼风险较低相关。补充类胡萝卜素可增加MPOD，改善视觉功能，但作为辅助疗法而非独立治疗。皮肤类胡萝卜素水平可能作为非侵入性生物标志物。正常眼压性青光眼（NTG）患者血清视黄醇浓度较低，可能与疾病发生相关。
**5.2.2. 视神经病变**：营养缺乏性视神经病变（如古巴流行性营养性视神经病变）中，抗氧化类胡萝卜素的耗竭是轴突脆弱性的关键共因子。新的高风险人群包括减肥手术后的患者和自闭症谱系障碍患者。临床病例表明，高剂量维生素A和锌补充剂可恢复视网膜功能，但无法逆转结构性轴突损失。在中毒性视神经病变中，乙胺丁醇和异烟肼可诱导毒性，而叶黄素可减轻这种神经毒性。
**5.2.3. 具有眼部表现的神经退行性疾病**：视网膜是中枢神经系统的延伸。阿尔茨海默病（AD）表现为视网膜神经纤维层变薄和β-淀粉样斑块积累。一项12个月随机临床试验显示，补充叶黄素、内消旋玉米黄质、玉米黄质、omega-3脂肪酸和维生素E可减缓AD进展。长期研究显示，高膳食叶黄素、玉米黄质和番茄红素摄入与更少的AD病理相关。帕金森病（PD）表现为视网膜变薄，而β-胡萝卜素摄入较高与PD风险较低相关。多发性硬化症（MS）中，视神经炎是常见表现，补充叶黄素可增加MPOD并改善注意力和空间记忆。这些发现支持类胡萝卜素在眼-脑轴中的神经保护作用。
**5.3. 晶状体疾病**
白内障是导致失明的主要原因之一，与氧化应激相关。晶状体由叶黄素和玉米黄质保护，这些类胡萝卜素可中和自由基、吸收高能短波长光，保护晶状体免于光化学损伤。荟萃分析显示，血清叶黄素和玉米黄质水平升高与核性白内障发病率降低显著相关，但对皮质性和后囊下白内障无显著关联。流行病学研究表明，高膳食类胡萝卜素摄入与白内障风险降低相关。
**5.4. 眼表和眼前段疾病**
**5.4.1. 干眼症（DED）**：DED是一种多因素眼表疾病，以泪膜稳态丧失为特征，炎症是其关键病理生理学成分。MAPK和NF-κB信号通路增强，诱导IL-1β、IL-6和TNF-α等介质表达。眼表上皮细胞的代谢变化与炎症密切相关。
**5.4.2. 睑板腺功能障碍（MGD）**：MGD是睑板腺的慢性疾病，导致蒸发过强型干眼。其特征是睑板腺分泌减少和质变，导致泪膜脂质层不稳定，泪液蒸发增加，继发性眼表炎症。病理生理学涉及睑板腺稳态的分子紊乱，导致睑板腺细胞代谢失败和慢性炎症。
**5.4.3. 过敏性和炎症性眼表疾病**：包括过敏性结膜炎（AC）等，涉及I型超敏反应，免疫球蛋白E（IgE）、肥大细胞、2型T淋巴细胞和促炎细胞因子起关键作用。治疗包括泪膜稳定、局部抗组胺药和抗炎治疗，以及靶向免疫调节疗法。
**5.5. 发育性眼病**
在胎儿期，妊娠中期（14-23周）玻璃体内出现叶黄素积累，随后在24-28周消失，与玻璃体透明化和透明血管系统退化一致。叶黄素是胎儿眼中主要的类胡萝卜素，而玉米黄质缺失。产后，母乳喂养是类胡萝卜素的主要来源，叶黄素在母乳中相对稳定，为发育中的视网膜提供持续保护。
**5.6. 儿科眼病**
儿童使用数字设备导致计算机视觉综合征（CVS）增加。一项随机试验显示，每天补充4 mg虾青素84天可显著改善CVS症状，减少视觉疲劳，改善立体视和瞳孔光反射，增加泪液分泌。叶黄素和玉米黄质对屈光不正（近视、散光）无显著关联，对早产儿视网膜病变（ROP）的一级预防无疗效。孕期较高水平的叶黄素和玉米黄质与3岁儿童视力不良风险较低相关。补充叶黄素酯可减轻儿童脉络膜变薄，但对眼轴长度和屈光进展无显著影响。MPOD在健康儿童中可能与视觉功能无直接关联，早期积累主要起预防性作用。
