《Nutrients》：The Oral–Gut–Brain Axis in Pediatric Populations: The Implications of Oral Dysbiosis for Systemic Inflammation and Neuroinflammation
背景：口腔微生物组（oral microbiome）在儿童期这一以动态微生物、免疫和神经内分泌成熟为特征的发展阶段中，对维持局部和全身健康起着基础性作用。越来越多的证据表明，口腔菌群失调（oral dysbiosis）可能通过口腔-肠道-大脑轴（oral–gut–brain axis）影响肠道微生物组（gut microbiota）组成、系统性炎症（systemic inflammation）和神经炎症（neuroinflammation）通路。目的：本叙述性综述旨在总结并批判性评估关于儿科人群中口腔菌群失调、肠道微生物改变、系统性炎症与神经发育过程之间关系的现有证据。方法：研究人员使用PubMed、Scopus和Web of Science进行文献检索，纳入2016年1月至2026年4月间发表的研究。合格研究包括随机对照试验（randomized controlled trials）、观察性研究及综述，这些研究至少调查了儿童或青少年中口腔-肠道-大脑轴的一个组成部分。结果：现有证据支持口腔与肠道微生物组之间通过微生物易位（microbial translocation）和免疫介导机制发生生物相互作用。口腔菌群失调可能促进肠道微生物失衡、肠道屏障功能障碍及全身低度炎症（systemic low-grade inflammation）。肠道微生物组改变与神经炎症信号、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调及不良神经发育结局相关。此外，儿科随机对照试验表明，益生菌（probiotics）和合生元（synbiotics）可调节口腔和肠道微生物组成、改善选定的炎症和免疫生物标志物，并降低唾液皮质醇（salivary cortisol）水平。结论：口腔-肠道-大脑轴为理解儿童期口腔菌群失调的全身性后果提供了一个有前景的框架。然而，整合口腔、肠道、免疫与神经发育结局的直接证据仍然有限，凸显了进行纵向和多学科儿科研究的必要性。
1. 引言（Introduction）
口腔微生物组（oral microbiome）是人类最早建立的微生物生态系统之一，在儿童期对维持口腔和全身健康至关重要。早期微生物定植受分娩方式、母乳喂养、抗生素暴露、饮食习惯和口腔卫生等产前及产后因素影响。近年来，口腔-肠道-大脑轴（oral–gut–brain axis）这一概念受到关注，它被定义为口腔微生物群落通过微生物易位（microbial translocation）和免疫介导机制影响肠道微生物生态，而肠道微生物改变随后通过免疫、内分泌、神经和代谢途径与中枢神经系统相互作用的整合生物学框架。现有证据支持口腔与肠道微生物组之间存在双向相互作用，以及肠道微生物组在调节免疫和神经内分泌信号中的作用。然而，口腔菌群失调（oral dysbiosis）引发级联反应导致肠道菌群失调（gut dysbiosis）、系统性炎症（systemic inflammation）、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴（hypothalamic–pituitary–adrenal axis）失调及神经发育改变这一完整通路在儿科人群中仅得到部分直接临床证据支持。新兴证据表明，口腔菌群失调可通过微生物易位和免疫介导机制超越口腔范围，影响肠道微生物组成、肠道通透性、系统性炎症和神经炎症信号。
2. 材料与方法（Materials and Methods）
研究人员使用PubMed、Scopus和Web of Science（WoS）进行文献检索，时间范围为2016年1月至2026年4月。检索策略结合医学主题词（MeSH）和自由文本关键词，涵盖口腔微生物组、肠道微生物改变、肠道-大脑通讯、神经免疫和神经内分泌通路以及儿科人群。纳入标准包括：英文发表、涉及婴幼儿或青少年、调查口腔-肠道-大脑轴至少一个组成部分、评估口腔微生物组、肠道微生物组、系统性炎症、神经炎症、HPA轴活性、唾液皮质醇（salivary cortisol）或微生物靶向干预。研究类型包括随机对照试验（RCTs）、观察性研究、叙述性综述和系统综述。排除标准包括：仅涉及成人人群、病例报告、社论、信件或会议摘要、与口腔-肠道-大脑轴框架无关。尽管本综述主要关注儿科临床证据，但部分临床前和动物研究也被纳入以提供机制支持。最终，278篇记录经筛选后，13项儿科随机对照试验被纳入定性综合。
3. 口腔菌群失调作为上游因素（Oral Dysbiosis as an Upstream Factor）
3.1 早期生命阶段口腔微生物组的发育（Development of the Oral Microbiome in Early Life）
口腔微生物组在出生后立即开始发育，并经历快速生态演替。初始定植模式受分娩方式、喂养方式、环境暴露和抗生素使用强烈影响。阴道分娩促进母亲阴道和口腔微生物群落的获得，而剖宫产与延迟的微生物成熟和细菌组成改变相关。母乳喂养通过提供生物活性化合物、免疫因子和有益微生物支持微生物多样性和免疫成熟，而配方喂养与微生物多样性降低相关。其他因素包括口腔卫生习惯、膳食糖摄入和牙齿萌出进一步塑造口腔微生物群落。由于儿童期微生物生态系统仍在发育，儿科口腔微生物组对生态扰动特别敏感，这些早期改变可能不仅影响口腔疾病，还对全身健康结局产生影响。
3.2 口腔菌群失调与儿科口腔疾病（Oral Dysbiosis and Pediatric Oral Diseases）
口腔菌群失调（oral dysbiosis）的特征是口腔生物膜内生态失衡，包括微生物多样性降低以及产酸和促炎物种的优势。在儿科人群中，菌群失调与早期儿童龋（early childhood caries, ECC）密切相关，这是一种全球最普遍的慢性疾病之一。菌群失调过程涉及致龋微生物如变形链球菌（Streptococcus mutans）和乳杆菌（Lactobacillus）物种丰度增加，导致口腔环境酸化和牙釉质脱矿。除龋齿外，菌群失调还促进牙龈炎症和宿主-微生物相互作用改变。这些发现支持从以病原体为中心的口腔疾病概念向基于微生物失衡和免疫失调的生态学模型的转变。
3.3 支持口腔-肠道轴（oral–gut axis）的证据
口腔是微生物通过唾液进入胃肠道的主要来源，每天约10
11个口腔细菌被吞咽，支持口腔与肠道微生物生态系统之间的生物连续性。多项研究显示口腔与粪便微生物中存在共享细菌分类群，包括链球菌（Streptococcus）、韦荣球菌（Veillonella）、普雷沃菌（Prevotella）和放线菌（Actinomyces）物种。在生理条件下，胃酸和肠道屏障限制口腔细菌在肠道定植，但在菌群失调条件下，口腔微生物可能持续存在于肠道环境并促进微生物失衡、上皮屏障功能障碍和免疫激活。临床前证据进一步支持这一生物学合理性：小鼠模型中，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）的口服给药诱导了肠道微生物组成改变、肠道紧密连接蛋白表达降低、内毒素血症增加以及细菌向远处器官播散。Arimatsu等人证明，口腔暴露于牙周病原体可诱导小鼠肠道菌群失调和全身炎症反应，进一步强化了功能性口腔-肠道连接的存在。
3.4 儿科随机对照试验（RCTs）的临床证据（Clinical Evidence from Pediatric RCTs）
多项儿科随机对照试验评估了针对口腔健康的微生物靶向干预。在学龄前儿童中，含鼠李糖乳杆菌SP1（Lactobacillus rhamnosus SP1）的益生菌（probiotic）牛奶与较低龋病患病率和较少新龋损相关。一项多中心试验中，副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）补充与龋病风险降低和龋损消退增加相关。在早期儿童龋患儿中，含副干酪乳杆菌的益生菌牛奶与唾液人中性粒细胞肽1–3水平升高、唾液变形链球菌减少及龋病进展降低相关。其他试验报告了补充唾液链球菌M18（Streptococcus salivarius M18）、鼠李糖乳酪杆菌SD11（Lacticaseibacillus rhamnosus SD11）或含双歧杆菌（Bifidobacterium）物种的益生菌混合物后唾液变形链球菌减少。总体而言，这些试验表明选定的微生物靶向干预可改善局部口腔结局，包括龋病相关指标、唾液细菌计数和选定的唾液免疫标志物，但现有儿科RCTs未直接证明口腔微生物组调节可降低系统性炎症或改变完整口腔-肠道-大脑轴。
4. 从肠道微生物组到系统性炎症（From Gut Microbiota to Systemic Inflammation）
4.1 肠道菌群失调与屏障功能障碍（Gut Dysbiosis and Barrier Dysfunction）
肠道微生物组（gut microbiota）在维持肠道稳态、营养代谢、上皮屏障完整性和免疫调节中发挥核心作用。肠道菌群失调（gut dysbiosis）指微生物多样性和组成改变，可能破坏这些生理过程并促进肠道通透性增加。受损的肠道屏障功能促进微生物易位和免疫系统暴露于细菌抗原及内毒素，从而激活先天性和适应性免疫通路，导致慢性低度系统性炎症（systemic low-grade inflammation）。从肠道菌群失调到系统性炎症的转变由多种相互关联的生物学机制介导：微生物多样性降低和有益共生菌减少可能损害短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）产生、削弱上皮紧密连接并增加肠道通透性，促进脂多糖（lipopolysaccharides）等细菌成分进入全身循环，激活先天免疫受体并维持细胞因子产生。在儿科人群中，肠道菌群失调的后果可能特别显著，因为肠道和免疫成熟在早期生命阶段同时发生，早期微生物紊乱可能对免疫调节和炎症性疾病易感性产生长期影响。
4.2 免疫激活与系统性炎症（Immune Activation and Systemic Inflammation）
肠道菌群失调与促炎细胞因子（包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α）产生增加相关。改变的微生物代谢物和受损的屏障完整性促进免疫失调和持续炎症信号。口腔菌群失调与系统性炎症之间的连接可通过多种机制解释：口腔病原体和炎症介质可能通过微生物易位直接影响肠道微生物组成，或通过免疫激活间接影响。这种相互作用强化了连续的口腔-肠道炎症轴概念。系统性低度炎症与多种儿科疾病相关，包括代谢紊乱、免疫介导疾病和神经发育改变。因此，微生物菌群失调可能代表连接口腔健康与全身疾病的共享生物学通路。
4.3 细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）作为口腔-肠道通讯的新兴介质（Extracellular Vesicles as Emerging Mediators of Oral–Gut Communication）
除了通过唾液进行整个微生物易位外，越来越多的证据表明细胞外囊泡（EVs）是口腔-肠道-大脑轴内的重要通讯机制。宿主来源的细胞外囊泡和细菌外膜囊泡（outer membrane vesicles, OMVs）可运输生物活性货物，包括蛋白质、脂质、核酸、代谢物和毒力因子，从而介导局部和全身细胞间信号。口腔是细胞外囊泡的主要来源，因为唾液含有丰富的宿主来源EVs（由上皮细胞、免疫细胞和唾液腺细胞释放）以及由共生和致病微生物产生的细菌OMVs。牙周病原体（包括牙龈卟啉单胞菌）能够释放富含脂多糖、牙龈蛋白酶、蛋白酶和其他免疫调节分子的OMVs，这些分子可能播散至口腔外并放大全身炎症反应。与整个细菌易位相比，囊泡介导的运输可能促进微生物产物递送至远处组织同时避免直接细菌定植。近期证据进一步表明细胞外囊泡可能通过影响肠道上皮完整性、免疫激活和微生物生态平衡参与口腔-肠道通讯，从而促进口腔菌群失调与肠道菌群失调之间的生物学连续性。此外，EV相关微生物分子可能通过促进全身细胞因子产生和HPA轴激活间接影响神经免疫信号。然而，直接的儿科证据仍然有限，细胞外囊泡目前应被视为口腔-肠道-大脑轴的机制性新兴组成部分，而非儿童中已临床确立的通路。
4.4 儿科随机对照试验的临床证据（Clinical Evidence from Pediatric RCTs）
调查肠道微生物组靶向干预的随机对照试验显示，益生菌可能影响儿童肠道微生物组成、黏膜免疫和肠道稳态。补充副干酪乳杆菌N1115（Lactobacillus paracasei N1115）与幼儿粪便乳杆菌丰度增加、粪便pH维持及分泌型IgA水平升高相关。其他研究报告了婴儿和幼儿期益生菌给药后肠道微生物发育的有益调节和耐受性改善。尽管纳入试验在益生菌菌株、剂量和结局方面差异较大，但它们共同支持微生物组调节在儿科全身健康中的生物学相关性。
5. 肠道-大脑轴与神经炎症通路（The Gut–Brain Axis and Neuroinflammatory Pathways）
5.1 神经通讯与迷走神经（Neural Communication and the Vagus Nerve）
肠道-大脑轴（gut–brain axis）是一个双向通讯系统，通过神经、内分泌、免疫和代谢途径连接胃肠道与中枢神经系统。迷走神经信号是微生物组-大脑通讯的主要途径之一，将肠道微生物活动信号传递至大脑并调节自主神经和炎症反应。支持这一机制的证据主要来自动物研究：在里程碑式的小鼠实验中，鼠李糖乳杆菌JB-1（Lactobacillus rhamnosus JB-1）给药通过迷走神经依赖性途径改变情绪行为和中枢GABA受体表达，而迷走神经切断术后这些效应消失，表明迷走神经信号在微生物组-大脑通讯中的关键作用。微生物代谢物和炎症介质可能影响迷走神经传入通路，从而影响应激反应、情绪调节和神经发育过程。
5.2 细胞因子与免疫介导的神经炎症（Cytokines and Immune-Mediated Neuroinflammation）
微生物菌群失调诱导的系统性炎症可能通过循环细胞因子和免疫介质促进神经炎症信号。促炎细胞因子水平升高与血脑屏障通透性改变、小胶质细胞激活和神经元信号受损相关。临床前研究也支持口腔菌群失调与神经炎症之间的关联：在小鼠中，慢性口腔暴露于牙龈卟啉单胞菌导致肠道屏障完整性破坏、IL-17A介导的炎症通路激活、小胶质细胞激活和中枢神经系统内的神经炎症变化，为连接口腔微生物失衡与脑炎症反应提供了机制证据。这些机制在儿童期特别相关，因为神经发育过程对炎症刺激高度敏感，慢性低度炎症可能影响认知功能、情绪调节和神经发育轨迹。
5.3 短链脂肪酸（SCFAs）与微生物代谢物（Short-Chain Fatty Acids and Microbial Metabolites）
短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸，是参与肠道-大脑通讯的最重要微生物代谢物之一。SCFAs有助于肠道屏障完整性、免疫反应调节和神经递质通路调控。菌群失调期间SCFA产生改变可能影响神经炎症通路和脑功能。实验和临床证据表明，微生物代谢物可影响神经可塑性、应激调节和行为结局。
5.4 儿科人群中的神经发育意义（Neurodevelopmental Implications in Pediatric Populations）
越来越多的证据支持儿童肠道微生物组组成与神经发育结局之间的关系。菌群失调与认知功能障碍、行为改变、焦虑、抑郁和神经发育障碍相关。儿科随机对照试验进一步支持这种相互作用：在患有重度抑郁症的青少年中，益生菌补充联合标准治疗改善了认知功能，并降低了IL-1β和皮质醇等炎症标志物。另一项涉及极早产儿的试验报告了益生菌补充后语言结局改善，但未观察到对整体神经发育的显著影响。尽管因果关系仍难以确定，但现有证据表明微生物组调节可能影响儿童期的神经发育和神经炎症过程。重要的是，这些通讯通路不应被视为独立机制；微生物代谢物、细胞因子信号、迷走神经激活和神经内分泌反应作为一个整合网络运作，通过该网络肠道微生物改变可能影响脑功能。
6. HPA轴与唾液皮质醇作为整合生物标志物（The HPA Axis and Salivary Cortisol as an Integrative Biomarker）
6.1 微生物组与HPA轴之间的相互作用（Interactions Between the Microbiota and the HPA Axis）
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴（hypothalamic–pituitary–adrenal axis）是调节应激反应和稳态的主要神经内分泌系统之一。新兴证据表明，肠道微生物组可通过免疫、神经和代谢途径调节HPA轴活性。来自无菌动物模型的机制支持：Sudo等人证明，与常规定植动物相比，无菌小鼠对应激表现出夸张的HPA轴反应，而早期生命阶段的微生物定植部分正常化了这一反应，表明微生物组组成有助于神经内分泌应激调节的发育编程。微生物菌群失调可能通过激活炎症通路和迷走神经信号促进皮质醇分泌改变。慢性应激和升高的皮质醇水平可能对微生物多样性和肠道屏障功能产生负面影响，强化了微生物组-应激的双向相互作用。
6.2 儿科研究中的唾液皮质醇（Salivary Cortisol in Pediatric Research）
唾液皮质醇（salivary cortisol）被广泛用作儿科人群中HPA轴活性的无创生物标志物。与血清测量相比，唾液取样因简单、无痛和无应激而特别适合儿童。近年来，唾液皮质醇已成为连接微生物菌群失调、系统性炎症和应激反应的潜在整合生物标志物。皮质醇水平的变化可能反映与口腔-肠道-大脑轴相关的更广泛神经内分泌和炎症改变。然而，将唾液皮质醇解释为稳定的整合生物标志物需要重要的方法学谨慎：皮质醇分泌受多种混杂因素强烈影响，包括昼夜节律（清晨峰值）、急性心理应激、睡眠质量和时长、近期食物摄入和饮食组成、身体活动、药物治疗（如皮质类固醇、精神药物）以及样本采集程序的时间和标准化。唾液取样方案（如被动流涎与拭子方法）、处理和储存条件的变异性可能进一步影响测量浓度。因此，唾液皮质醇应被视为HPA轴活性的敏感但非特异性标志物，而非微生物组-脑相互作用的直接或排他性代理指标。
6.3 来自微生物组靶向干预的证据（Evidence from Microbiota-Targeted Interventions）
调查皮质醇相关结局的儿科干预研究证据有限且异质性较大。在一项涉及学龄儿童的半随机对照研究中，每日摄入益生菌发酵乳制品与安慰剂或常规饮食相比，与较低的唾液皮质醇浓度相关。在一项针对剖宫产婴儿和幼儿的随机、三盲、安慰剂对照试验中，补充副干酪乳杆菌N1115（Lacticaseibacillus paracasei N1115）与唾液皮质醇从基线下降、粪便pH维持和粪便乳杆菌丰度增加相关。在患有重度抑郁症的青少年中，益生菌补充联合舍曲林与单独使用舍曲林相比，与较低的血清皮质醇和白细胞介素-1β浓度相关。总体而言，这些研究表明微生物组靶向干预可能影响选定儿科环境中的皮质醇相关结局，但研究设计、人群、益生菌配方、共同干预和皮质醇基质方面的差异阻碍了直接比较，且无法确定这些效应由完整口腔-肠道-大脑轴的调节所介导。
7. 饮食在调节口腔-肠道-大脑轴中的作用（The Role of Diet in Modulating the Oral–Gut–Brain Axis）
7.1 早期生命营养与微生物组发育（Early-Life Nutrition and Microbiota Development）
营养是婴儿期和儿童期微生物发育最重要的调节因素之一。母乳喂养通过提供生物活性化合物、免疫球蛋白和有益微生物促进微生物多样性和免疫成熟，而配方喂养可能改变微生物组成并降低微生物多样性。辅食添加实践也促进微生物成熟和代谢编程。早期生命期的饮食暴露可能影响口腔和肠道微生物组组成，对免疫和神经发育健康产生长期后果。早期营养编程特别重要，因为它发生在免疫、内分泌和微生物组共同发育的关键窗口期。
7.2 口腔微生物生态与饮食驱动因素（Oral Microbial Ecology and Dietary Drivers）
饮食习惯强烈影响口腔微生物生态。营养组成、食物稠度和进食频率通过影响微生物代谢的底物可用性而塑造口腔生态系统。以高精制碳水化合物和工业加工食品摄入为特征的饮食可促进向产酸和耐酸微生物群落的生态转变，从而增加龋病易感性。相反，富含纤维、微量营养素和抗炎化合物的平衡饮食模式可支持微生物稳态和口腔健康。营养干预可能因此成为预防儿童期菌群失调相关口腔疾病的重要策略。此外，饮食习惯可能影响唾液组成、缓冲能力和局部免疫反应，进一步影响口腔内微生物稳态。微量营养素缺乏（包括维生素D、钙、铁和锌摄入不足）可能损害黏膜免疫并增加菌群失调相关口腔疾病的易感性。
7.3 饮食对肠道炎症和神经发育的调节（Dietary Modulation of Gut Inflammation and Neurodevelopment）
饮食在调节肠道微生物组成和炎症反应中起关键作用。富纤维饮食促进短链脂肪酸（SCFAs）的产生，发挥抗炎和神经保护作用。丁酸、乙酸和丙酸等SCFAs是将饮食摄入与宿主免疫调节、上皮完整性和神经免疫信号通路联系起来的关键代谢介质。地中海饮食等饮食模式与改善微生物多样性和降低系统性炎症相关。此外，益生菌和益生元可能有助于调节口腔和肠道微生物生态系统。总体而言，这些发现表明饮食策略可能代表调节儿科人群口腔-肠道-大脑轴的相关治疗方法。
7.4 儿科人群中的微生物组靶向干预（Microbiota-Targeted Interventions in Pediatric Populations）
多项随机对照试验调查了益生菌、合生元和相关微生物组靶向干预对儿科人群口腔健康、肠道微生物组成、炎症标志物、应激相关生物标志物和神经发育结局的影响。总体而言，这些研究表明微生物组调节可能有助于改善口腔微生物平衡、减少致龋细菌、增强选定免疫标志物、调节唾液皮质醇水平，并在某些情况下促进有利的神经发育结局。本综述纳入的儿科随机对照试验的结构化总结见原文表1。
8. 讨论（Discussion）
本叙述性综述提出了一个概念框架，其中口腔菌群失调可能代表儿童期肠道微生物改变、系统性炎症和应激相关神经内分泌失调的上游因素。实验研究表明，牙龈卟啉单胞菌的口服给药可改变肠道微生物组成、损害肠道屏障功能并促进全身性炎症改变。独立的实验和机制证据表明，肠道微生物组可通过免疫、神经和代谢途径影响神经内分泌应激反应，尽管这些证据大多来自动物模型。然而，在单一因果通路中连接口腔菌群失调、肠道菌群失调、系统性炎症、HPA轴失调和神经发育结局的直接儿科证据仍然有限。现有儿科干预研究评估了选定的外周结局，如唾液皮质醇、粪便微生物标志物和免疫生物标志物，而非完整口腔-肠道-大脑级联。尽管这一概念模型得到生物学证据支持，但直接证明儿科人群中完整口腔-肠道-大脑轴的证据仍然有限，且若干机制方面是从成人和临床前研究外推而来。与先前关注口腔菌群失调、口腔-肠道相互作用或微生物组-肠道-大脑轴各个组成部分的综述不同，本综述特别将这些领域整合在儿科发育框架内，同时区分直接儿科证据与从成人和临床前研究外推的发现。现有证据支持口腔与肠道微生物生态系统之间存在生物连续性，这在儿科和成人研究中均有记录，而下游全身性和神经发育后果主要由成人和临床前证据支持。在儿科人群中，这一整合通路仍具有生物学合理性而非确凿证明。这一框架内最重要的发现之一是儿科人群中微生物组靶向干预的文献不断增长。表1总结的随机对照试验表明，选定的益生菌干预可能影响口腔健康结局，包括龋病相关指标和唾液免疫标志物。在其他儿科环境中，副干酪乳杆菌N1115补充与粪便乳杆菌丰度变化和粪便pH维持相关，而益生菌发酵乳干预与学龄儿童较低的唾液皮质醇浓度相关。关于神经发育结局的证据仍属初步。在极早产儿中，罗伊氏乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）补充与两岁时较高的语言评分相关，但整体神经发育或生长无明显差异。在患有重度抑郁症的青少年中，益生菌补充联合舍曲林与认知功能改善及皮质醇和IL-1β浓度降低相关。这些发现为提出的口腔-肠道-大脑框架提供了直接儿科证据，涉及选定的口腔、肠道、免疫和神经内分泌结局。然而，现有临床证据的解释需要谨慎：益生菌菌株、剂量方案、干预持续时间、参与者特征和结局测量存在显著异质性。大多数研究聚焦于口腔健康结局，特别是龋病预防和变形链球菌定植减少，而同时评估肠道微生物组成、炎症生物标志物、神经发育结局和HPA轴活性的研究相对较少。因此，支持完全整合的口腔-肠道-大脑机制的直接儿科证据仍然有限，许多机制解释继续依赖从成人和实验研究外推的证据。益生菌、益生元、后生元和更广泛的营养方法之间的区别也值得关注。目前，益生菌是得到最强儿科临床证据支持的干预方式，而益生元和后生元的研究相对有限。营养调节是另一种特别有吸引力的策略，因为它可能同时影响口腔-肠道-大脑轴的多个组成部分。饮食习惯影响口腔和肠道微生物生态系统，并在免疫成熟和炎症调节中发挥基础作用。富含纤维、植物源营养素和抗炎化合物的饮食可能支持微生物多样性、促进SCFA产生并降低系统性炎症负担，而西方饮食模式（精制糖和超加工食品过量摄入）可能促进口腔菌群失调、肠道微生物失衡和慢性低度炎症。从转化角度看，营养干预可能提供比单菌株补充更广泛、更可持续的生态系统层面效应。
9. 证据缺口、局限性与未来方向（Evidence Gaps, Limitations and Future Directions）
尽管儿科人群中口腔微生物组、肠道微生物组、免疫功能和神经内分泌调节之间的联系证据不断增加，但重要的知识缺口仍限制对口腔-肠道-大脑轴的完整机制和临床理解。当前数据在不同生物学领域、研究设计和结局测量之间高度碎片化，难以建立时序和因果一致的关系。未来研究应转向更整合和标准化方法。关键优先事项是开展纵向儿科队列研究，在同一人群和时间范围内调查所提出轴的多个相互连接层面。具体而言，未来研究应同时评估：口腔微生物组组成和动态、肠道微生物组组成和动态、饮食模式和营养暴露、唾液皮质醇作为HPA轴活性标志物、全身和局部炎症生物标志物（包括细胞因子和急性期介质）、细胞外囊泡（EV）谱分析作为宿主-微生物通讯的潜在介质，以及涵盖认知、行为和情绪领域的神经发育结局。将这些领域整合到单一队列中对于超越相关性发现并确定口腔菌群失调是否发挥因果上游作用至关重要。此外，未来研究应仔细解决方法学标准化问题，特别是对高度敏感于外部影响的变量，如唾液皮质醇（受昼夜节律、急性应激、睡眠质量、饮食摄入、药物使用和取样程序强烈影响）。标准化采集时间、处理前处理方案对于确保研究间可比性和减少混杂偏倚至关重要。微生物组测序方法、炎症生物标志物评估和神经发育评估工具也需要类似标准化。高级多组学方法（整合宏基因组学、代谢组学、蛋白质组学和细胞外囊泡谱分析）可能进一步促进对宿主-微生物相互作用的功能性和机制性理解，超越描述性分类变化走向生物学上有意义的通路。最后，需要设计良好的纵向干预研究来确定微生物组靶向策略（包括益生菌、饮食干预或联合方法）是否不仅对口腔和肠道微生物生态系统产生持续效应，还对系统性炎症、应激调节和神经发育轨迹产生影响。解决这些缺口对于从关联性和部分推断的证据基础转向完全验证且临床可行的儿科口腔-肠道-大脑轴模型至关重要。
10. 结论（Conclusions）
口腔-肠道-大脑轴代表了一个生物学上合理且临床相关的框架，连接儿科人群中的口腔菌群失调、肠道微生物改变、系统性炎症、神经炎症信号和神经内分泌调节。现有证据表明，微生物组靶向干预可能影响口腔和肠道微生物群落、炎症通路以及唾液皮质醇等应激相关生物标志物。然而，整合口腔-肠道-大脑轴所有组成部分的直接证据仍然有限。未来研究应聚焦于纵向儿科研究、标准化方法和整合多组学方法，以同时评估口腔、肠道、免疫和神经发育结局。对口腔-肠道-大脑轴的更深入理解可能为从早期生命阶段促进口腔和全身健康的预防和治疗策略开辟新视角。
