《Metabolites》：Adipose Tissue–Central Nervous System Axis in Obesity: Molecular Mechanisms, Inflammation, and Nutritional and Technological Implications
肥胖是一种多因素慢性疾病，其代谢与炎症失调深刻重塑脂肪组织与中枢神经系统（CNS）的交互关系。本文批判性梳理调控这一双向串扰的生物化学与细胞机制，超越描述性视角提出外周–中枢整合模型。白色脂肪组织（WAT）与棕色脂肪组织（BAT）受交感神经系统（SNS）调节，既通过传统内分泌信号（瘦素、脂联素、抵抗素、apelin）与下丘脑回路（前阿黑皮素[POMC]与刺鼠相关肽[AgRP]神经元）通讯，亦借助可穿越血脑屏障（BBB）的脂质介质与细胞外囊泡（EVs）传递信息。营养过剩条件下，棕榈酸酯、神经酰胺等脂毒性脂质累积及脑巨噬细胞M1型/边界相关巨噬细胞（BAMs）炎性极化诱发线粒体应激，导致中枢瘦素与胰岛素抵抗，扰乱体脂设定点。研究人员进一步综述基于多不饱和脂肪酸（PUFAs）、多酚及短链脂肪酸（SCFAs）的新兴营养策略，并批判性评估纳米封装、精准发酵、3D食品打印等创新技术平台——其旨在优化营养素生物可及性、恢复脂肪组织–CNS轴稳态，同时探讨临床转化的现存挑战。
1. 引言
肥胖已成为全球公共卫生重大挑战，其患病率在各年龄组持续攀升，不仅是脂肪过度堆积，更是伴随代谢、内分泌、炎症及神经通路深刻改变的复杂慢性疾病，是2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、部分癌症及神经退行性疾病的核心风险因素。脂肪组织已从被动的能量储存库被重新定义为高度活跃的内分泌与免疫代谢器官，通过分泌脂肪因子、细胞因子、细胞外囊泡、脂质介质及代谢产物，与外周器官及中枢神经系统持续通讯，调控食欲、能量消耗、葡萄糖稳态、产热及行为反应。中枢神经系统整合营养、激素及炎症信号，通过自主神经、神经内分泌及行为机制协调适应性应答，这种双向通讯网络即脂肪组织–脑轴，是维持代谢平衡的核心枢纽。肥胖状态下，慢性营养过剩与脂肪组织扩张显著改变该通讯系统：脂肪细胞肥大、免疫细胞浸润及促炎介质过量产生引发慢性低度炎症，不仅局限于脂肪组织，更累及大脑。中枢层面，肥胖伴随下丘脑炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、营养感知异常及对瘦素、胰岛素等关键代谢激素的反应性下降，破坏调控摄食行为与能量稳态的神经元回路，形成自我强化的病理循环。既往综述多聚焦脂肪组织–脑通讯的单一组分，本研究创新性将其概念化为多级代谢信息处理网络：脂肪组织的代谢与线粒体状态决定脂肪因子、脂质介质、代谢产物及细胞外囊泡的生成与分子组成；这些信号通过循环、血脑屏障依赖、微生物及神经通路传递至中枢神经系统，经下丘脑神经元、胶质细胞及营养感知通路解码；中枢神经系统则通过自主神经与神经内分泌反馈调控脂肪组织代谢。研究将肥胖解读为双向代谢信息传递失败——外周信号生成异常与中枢信号解码缺陷并存，并将饮食模式、食物基质特性、微生物衍生代谢产物及创新食品技术嵌入该通讯网络的特定层级，连接分子病理生理与营养技术干预策略，同时区分已获充分实验与临床证据的机制与仍主要基于临床前研究的 emergent 概念，明确标注证据强度以指导未来研究方向。
2. 方法
本叙述性综述的相关研究通过PubMed检索并结合参考文献手工筛选获得，检索更新至2026年6月，无起始时间限制，优先纳入与脂肪组织–CNS通讯及其代谢、炎症、营养或技术调控直接相关的近期研究。用于表格总结的研究选取标准为：与脂肪组织–CNS通讯、肥胖相关代谢调控、炎症、营养干预及转化意义高度相关，优先纳入随机对照试验、机制研究、近期发表文献及对脂肪组织–脑轴认知有重大贡献的里程碑式研究。
3. 脂肪组织–CNS通讯的神经与内分泌架构
中枢神经系统是机体代谢信号整合的核心，下丘脑尤其是弓状核在其中发挥关键作用，其表达的黑素皮质素系统POMC与AgRP神经元将外周信号转化为适应性应答。脂肪组织作为动态内分泌器官，通过脂肪因子、生物活性脂质及炎症介质与大脑主动通讯，白色脂肪组织与棕色脂肪组织在能量平衡与产热调控中功能互补，共同构成精细调控的双向脂肪组织–CNS串扰，是代谢适应与全身健康的基石。
脂肪组织受交感神经直接支配，精细调控其代谢与适应功能。白色脂肪组织中，交感神经末梢释放去甲肾上腺素（NE），作用于β-肾上腺素受体，激活下游胞内信号级联，最终增强脂解作用，释放游离脂肪酸（FFA）与甘油供机体供能，该支配的存在与功能已通过电生理、交感神经切除术及神经纤维选择性电刺激得到充分验证。跨突触逆行神经示踪研究显示，支配白色脂肪的交感神经源于脊髓、脑干、中脑及前脑的分布式神经网络，涵盖多个下丘脑核团；进一步研究明确，弓状核至白色脂肪的下丘脑投射主要源于POMC神经元，AgRP神经元无直接贡献。白色脂肪分为皮下与内脏脂肪垫等不同解剖位点，各部位神经支配密度、受体表达水平及交感活性存在显著差异，且交感支配存在性别相关解剖差异，提示存在代谢二态性调控。先进去神经技术与全脂肪垫三维成像证实，白色脂肪中几乎所有突触前纤维均为交感来源，表现为酪氨酸羟化酶（TH）与突触素阳性。除急性脂质动员外，白色脂肪的交感支配还参与脂肪组织的发育与稳态维持，调控前脂肪细胞的增殖、分化至凋亡的全生命周期。交感神经切除术或化学去交感可使空腹游离脂肪酸水平显著降低，证实其对脂质动员的核心调控作用。
棕色脂肪组织中交感神经的作用更为突出，交感活性是产热激活的必要前提。啮齿类动物的交感去神经研究与β3-肾上腺素受体激动剂/拮抗剂药理学干预均证实，去甲肾上腺素能刺激是棕色脂肪产热功能激活的必需条件：电刺激肩胛间棕色脂肪背侧表面可显著升高局部组织温度而不改变核心体温，该效应在交感去神经后2天即完全消失，此阶段UCP1含量及去甲肾上腺素诱导的产热反应无变化，排除棕色脂肪产热能力本身受损，直接证明局部NE神经释放是组织激活的必要条件。交感神经纤维存在于脂肪实质中，且寒冷暴露时密度增加，这种实质神经支配重构是冷诱导产热基因表达的前提，选择性阻断交感活性会损害冷诱导产热。局部脂肪交感神经切除术可降低产热并促进小鼠肥胖发生，进一步巩固交感神经在全身代谢调控中的关键作用。
交感神经调控白色脂肪脂解的核心机制为NE释放激活脂肪细胞表面的β-肾上腺素受体（βARs；β1–β3亚型）。βAR激活募集Gsα，刺激腺苷酸环化酶，升高胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，进而增强蛋白激酶A（PKA）活性，磷酸化并激活脂解机器的两个关键组分：激素敏感性脂酶（HSL）与脂滴包被蛋白perilipin A。应激或运动等能量需求增加时，交感神经末梢NE释放增多，放大βAR激活，促进白色脂肪游离脂肪酸动员。中枢层面，中枢神经系统可调控白色脂肪βAR表达：中枢输注黑素浓缩激素（MCH）通过作用于表达MCH受体的弓状核神经元，降低白色脂肪βAR表达，减弱脂解反应。下丘脑能量平衡核心回路POMC与AgRP神经元直接调控白色脂肪脂解：选择性激活AgRP神经元可通过SNS依赖通路降低循环脂肪酸水平并调控HSL活性；化学遗传学操纵POMC神经元则抑制脂解分子程序，减少空腹诱导的脂质动员。
脂肪因子是脂肪组织–脑轴的关键介质。脂联素（Acrp30/AdipoQ）是脂肪组织高丰度分泌的pleiotropic脂肪因子，血浆浓度达2–20 μg·mL?1，通过脂联素受体AdipoR1与AdipoR2发挥作用，两受体广泛表达于骨骼肌、肝脏、脂肪组织等外周组织，亦分布于大脑皮层、下丘脑、垂体、脑干及海马等代谢调控相关脑区。低分子量三聚体脂联素可穿越血脑屏障，中枢层面其与瘦素协同调控食欲：下调 orexigenic 信号神经肽Y（NPY），上调 anorexigenic 信号黑素皮质素（αMSH）；但在特定条件下也可通过下丘脑AMP激活蛋白激酶（AMPK）激活刺激摄食，呈现代谢背景依赖性。中枢脂联素还可改善胰岛素敏感性与葡萄糖耐受，与胰岛素信号通路交互调控全身代谢功能，同时具有神经保护作用，其抗炎抗氧化特性可拮抗高脂饮食诱导的小胶质细胞激活与脑炎症，为预防认知衰退与神经退行性疾病提供潜在靶点。
Apelin作为G蛋白偶联受体APJ的内源性配体，存在13、17及36氨基酸等多种活性形式，由77氨基酸前体蛋白水解生成。Apelin/APJ系统广泛分布于下丘脑等脑区：中枢急性给予apelin-13可增加大鼠摄食，机制涉及部分抑制5-羟色胺合成释放及升高 orexin A 基因表达；长期中枢灌注apelin则降低整体能量消耗与产热活性。抵抗素最初被认为与胰岛素抵抗和肥胖相关，后续研究证实其为能量稳态的重要调控因子，属于抵抗素样分子（RELM）家族，种属间细胞来源存在差异：啮齿类动物主要由白色脂肪组织分泌，水平随性别与脂肪库不同而变化；人类成熟脂肪细胞中表达极低，巨噬细胞为主要来源，肥胖时内脏脂肪组织巨噬细胞浸润是其升高的主要来源。其特异性受体尚未完全明确，现有证据显示其可能通过结合Toll样受体4（TLR4）激活促炎信号通路，中枢给予抵抗素可通过TLR4依赖机制增加交感活性、诱发高血压并恶化胰岛素敏感性，还可能降低下丘脑脂联素受体（AdipoR1/R2）表达，参与肝脏胰岛素抵抗的发生，其促炎特性亦可能通过激活中枢炎症环路损害能量调控相关神经元通讯。
4. 肥胖中的神经代谢改变
肥胖伴随广泛的神经元结构与功能异常，其引发的慢性低度全身炎症以循环细胞因子升高、脂肪因子分泌紊乱、胰岛素抵抗及代谢失调为特征，深刻影响大脑结构与功能。神经影像学研究显示，肥胖个体下丘脑、海马、前额叶皮层等摄食调控、奖赏处理、执行功能及记忆相关脑区的灰质体积、白质完整性及连接模式发生改变，部分归因于肥胖相关神经炎症，其余机制尚待阐明。
4.1 肥胖中的氧化应激与神经炎症
脂肪组织扩张是全身炎症的核心驱动因素，肥大的脂肪细胞与浸润免疫细胞（尤其是巨噬细胞与淋巴细胞）共同营造慢性促炎微环境，特征为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1β（IL-1β）及IL-6等促炎介质生成增加。这种持续性炎症状态不仅为肥胖标志，更是连接 excess adiposity 与脑功能障碍的关键病理生理机制，可导致神经内分泌信号异常、代谢感知受损及进行性神经元应激，最终影响能量平衡与行为的中枢调控。脂肪组织来源的炎症信号通过多重互补途径影响中枢神经系统：细胞因子、脂肪因子、游离脂肪酸及细胞外囊泡进入循环后，可与脑内皮细胞受体及转运系统相互作用，激活血管周围与边界相关巨噬细胞，或通过改变内皮紧密连接增加血脑屏障通透性；亦可透过血脑屏障相对薄弱的区域（如邻近弓状核的中间隆起）进入中枢，促进趋化因子生成、小胶质细胞激活及局部炎症放大，实现外周脂肪炎症与中枢神经炎症的连接。值得注意的是，神经炎症是肥胖相关脑改变的早期起始事件，常早于明显体重增加与外周代谢并发症出现：实验研究显示，高脂饮食暴露仅1天即可检测到脑部炎症迹象，提示膳食脂质本身是 potent 炎症刺激物。下丘脑因存在特殊血管界面且邻近中间隆起，对循环代谢与炎症信号尤为敏感，成为肥胖相关神经炎症的核心受累区域：早期表现为小胶质细胞与边界相关巨噬细胞激活、细胞因子生成及细胞应激反应，损害调控摄食、饱腹感、葡萄糖稳态及自主神经输出的神经元回路，形成促进体重进一步增加与代谢恶化的恶性循环。
巨噬细胞具有高度可塑性，经典激活的M1型巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子与活性氧（ROS）启动并放大炎症反应；替代激活的M2型巨噬细胞则主要参与炎症消退、组织修复、细胞外基质重构及生长因子释放。脑内巨噬细胞包含实质小胶质细胞与边界相关巨噬细胞（BAMs）两类：小胶质细胞是脑实质常驻巨噬细胞，生理状态下参与突触修剪、神经发育及神经可塑性调控；BAMs位于脑膜、血管周围隙及脉络丛等脑边界区，参与外周信号监测、白细胞 trafficking 及血脑屏障完整性维持。瘦状态下，脂肪组织巨噬细胞以M2样表型为主，仅产生少量促炎细胞因子，维持组织稳态；肥胖时脂肪组织微环境缺氧、脂肪细胞肥大及脂质溢出，促进巨噬细胞招募并极化为促炎表型。
除免疫改变外，神经炎症还与内分泌失调密切相关，尤其是下丘脑–垂体–肾上腺（HPA）轴功能紊乱。慢性代谢应激下HPA轴持续激活导致循环糖皮质激素水平升高，长期暴露可 paradoxically 促进免疫失衡、糖皮质激素受体敏感性下降及中枢炎症信号增强。失眠、抑郁及阻塞性睡眠呼吸暂停等肥胖常见共病进一步加剧HPA轴失调，例如睡眠障碍显著改变皮质醇昼夜节律，升高夜间皮质醇水平并削弱 diurnal 下降幅度，强化全身与中枢炎症张力。代谢信号亦可直接作用于神经内分泌组织：肥胖相关高胰岛素血症可作用于垂体与肾上腺祖细胞，使其代谢 priming 至高功能状态，增强激素生成，进一步放大糖皮质激素输出并破坏HPA轴反馈调控。
氧化应激是肥胖神经炎症的另一核心驱动因素，源于ROS生成与细胞抗氧化防御能力的失衡。一方面，肥胖伴随线粒体功能障碍，成为胞内过量ROS的主要来源：慢性营养过剩（尤其是脂肪酸过量）导致β-氧化增强，电子传递链复合物I与III电子泄漏增加，超氧化物生成增多；持续线粒体应激进一步损害氧化磷酸化效率，形成代谢功能障碍与氧化损伤的恶性循环。另一方面，慢性低度炎症抑制超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过oxidase（GPx）等关键抗氧化酶活性，削弱超氧阴离子、过氧化氢及脂质过氧化物的解毒能力。脂肪组织扩张伴随的局部缺氧激活缺氧诱导因子（HIFs），进一步刺激炎症与氧化通路，强化全身氧化应激并传导至中枢神经系统，导致小胶质细胞激活、脂质与蛋白质损伤、突触功能受损及血脑屏障完整性破坏。
4.2 营养过剩诱导的中枢神经细胞代谢改变
肥胖相关神经元改变可分为宏观与微观两个层面。宏观层面，神经影像学一致显示肥胖个体全脑及局部灰质体积改变，并非均匀减少，而是呈现复杂重分布：执行控制、奖赏处理及摄食行为认知调控相关区域（如前额叶皮层、海马及部分边缘结构）灰质体积减少，与认知灵活性下降、决策异常及食欲控制失调相关；而下丘脑与纹状体等能量稳态与动机回路相关区域体积增加，可能反映炎症性水肿、胶质增生或适应性重构。这些宏观结构改变是神经炎症、突触可塑性异常、代谢应激、血管功能障碍及激素失衡共同作用的结果。
分子层面，肥胖深刻重塑脑代谢组，反映能量处理、氧化还原平衡及神经调制信号改变。NAD+稳态紊乱是最一致的发现之一：肥胖以性别非依赖方式扰乱脑内NAD+水平及相关代谢通路，而NAD+是氧化磷酸化、sirtuin活性、DNA修复及细胞应激反应的核心辅酶，其失调可能 critical 影响神经元 resilience 与代谢灵活性。此外，多数肥胖诱导的脑代谢改变存在性别特异性：雄性主要涉及能量代谢、脂质处理及氧化应激相关通路，反映底物利用、激素调控或炎症反应的性别差异；雌性则优先影响神经调制与行为相关代谢产物。NAD+水平改变直接影响神经元基因组完整性：NAD+是多聚ADP核糖聚合酶（PARPs）及NAD+依赖的去乙酰化酶（如SIRT1、SIRT6）的必需辅底物，调控染色质稳定性、转录反应及细胞应激适应。DNA修复与染色质调控与一碳代谢（叶酸–维生素B12–胆碱轴）密切关联，该通路生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）——DNA与组蛋白甲基化反应所需的通用甲基供体，其效率下降（如肥胖相关微量营养素失衡或菌群移位所致）可破坏甲基供体可用性及神经甲基化模式，损害记忆相关神经回路。宏基因组与代谢组学研究显示，一碳代谢及芳香族、支链氨基酸（BCAA）代谢通路变异与短期及工作记忆表现、海马及前额叶皮层体积相关：BCAA（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）不仅是蛋白质合成与能量代谢底物，也是脑内代谢与信号调制分子，其代谢扰动与神经递质稳态及脑能量动力学改变相关，BCAA通路异常与代谢功能障碍及胰岛素抵抗相关。综上，肥胖并非单纯外周代谢疾病，而是可深刻重塑脑结构、信号、氧化还原平衡、表观遗传调控及神经元代谢的全身性疾病，最终损害神经元稳态与认知功能。
4.3 脂质信号的血脑屏障转运动力学、空间异质性与时序特征
脂质介导的脂肪组织–脑通讯依赖于特定脂质种类及其穿越血脑屏障的机制。神经酰胺（尤其是长链C16:0与C18:0）在肥胖时因肝细胞与脂肪细胞从头合成增加而循环升高，其疏水特性决定了其可能通过脂蛋白关联转运及细胞外囊泡到达中枢神经系统，具体机制尚待阐明。溶血磷脂酸（LPA）由脂肪细胞高表达的自分泌运动因子（autotaxin）生成，循环LPA与脑内皮细胞管腔侧的G蛋白偶联受体LPAR1–6相互作用，通过LPAR1激活Rho/ROCK通路，诱导细胞骨架重构及紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin）解组装，瞬时开放细胞旁通路，允许LPA与炎症细胞因子进入脑实质。前列腺素E2（PGE2）作为关键炎症信号分子，生理状态下通过有机阴离子转运体（如OAT3）及多药耐药相关蛋白（如MRP4）穿越血脑屏障；肥胖时全身慢性炎症上调血脑屏障内皮细胞环氧合酶-2（COX-2）表达，导致内皮源性PGE2局部过量生成并直接释放入下丘脑实质，触发神经炎症并破坏POMC神经元兴奋性。肥胖状态下血脑屏障呈慢性受损：大脑内皮细胞持续暴露于高浓度饱和游离脂肪酸（如棕榈酸酯）及TNF-α，导致紧密连接长期下调，形成“ leaky ”血脑屏障，使外周脂毒性物质与炎症细胞因子不受控涌入， perpetuating 中枢代谢抵抗。
5. 脂肪组织–脑通讯的营养衍生与生物活性介质
营养素不仅是能量底物，更是可调控细胞与全身稳态的化学多样性信号分子，其生物活性取决于碳链长度、饱和度、双键位置、立体化学及极性等结构特征，影响膜整合、受体结合、胞内 trafficking 及代谢命运。脂质作为最具异质性的生物分子类别，包含游离脂肪酸、三酰甘油、磷脂、鞘脂、固醇及氧化衍生物，各具独特信号功能。本节聚焦营养衍生介质对脂肪组织–CNS通讯的调控，强调营养对这些信号通路的调制及其转化潜力，而非重复炎症介质与脂肪因子的生物学功能。
5.1 脂质衍生介质在脂肪–脑信号中的作用
5.1.1 脂肪酸与脂质感知
脂肪酸在脂肪组织与中枢神经系统的双向通讯中起核心作用。饱和脂肪酸（SFAs），尤其是棕榈酸酯，与代谢性炎症及脂毒性密切相关：中枢层面，SFAs易影响下丘脑神经元与胶质细胞，激活Toll样受体4（TLR4）依赖信号、核因子-κB（NF-κB）激活、c-Jun N末端激酶（JNK）通路及内质网应激，促进小胶质细胞激活、细胞因子生成及神经元信号缺陷，最终导致中枢胰岛素抵抗、瘦素抵抗及下丘脑功能障碍。慢性SFAs暴露还损害下丘脑神经元线粒体功能与自噬流，加剧神经元应激并破坏营养感知机制，是脂肪组织功能障碍与中枢代谢环路神经炎症的关键连接点。
反之，不饱和脂肪酸——尤其是ω-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）如二十碳五烯酸（EPA）与二十二碳六烯酸（DHA）——通常发挥抗炎、胰岛素增敏及神经保护作用。下丘脑神经元与胶质细胞中，DHA激活G蛋白偶联受体GPR120（亦称FFAR4），抑制炎症信号通路并减少细胞因子生成，抵消饱和脂肪酸的有害效应，维持中枢代谢稳态。PUFAs还影响膜物理特性（如膜流动性与脂筏组织），调控受体定位与信号转导，并作为特异性促消退脂质介质（如resolvins与protectins）的前体，主动促进炎症消退并支持神经元完整性。
游离脂肪酸亦是中枢稳态核团的直接营养信号，大脑可感知循环脂质可用性并整合该信息调控摄食行为、葡萄糖代谢及能量消耗，涉及血脑屏障的被动摄取与蛋白介导转运，以及神经元与星形胶质细胞内的代谢与信号事件。游离脂肪酸受体（FFARs）是连接胞外脂质可用性与胞内信号通路的关键分子。FFAR1/GPR40是下丘脑脂质传感器，响应中长链脂肪酸：POMC神经元中FFAR1基因缺失导致暴食、体重增加及糖代谢受损，支持长链脂肪酸通过受体介导通路调控全身能量平衡。FFAR4/GPR120作为不饱和脂肪酸传感器，介导其抗炎信号与胰岛素增敏等有益代谢效应，凸显受体特异性脂质信号在脂肪组织–CNS轴的重要性。此外，FFAs还可通过受体非依赖途径发挥作用，如整合入膜磷脂、调控脂筏动力学及转化为神经酰胺、二酰甘油与类花生酸等次级脂质介质，放大并多样化脂质信号，连接外周脂质过载与胞内应激反应及神经炎症。
5.1.2 神经酰胺与脂毒性信号
除游离脂肪酸外，神经酰胺、二酰甘油及类花生酸等脂质衍生中间产物参与胞内与器官间信号转导。神经酰胺在肥胖中的相关性尤为突出：下丘脑过量从头神经酰胺合成与中枢胰岛素抵抗、内质网应激、炎症及葡萄糖稳态失调相关，是营养过剩与神经元功能障碍界面的关键脂毒性介质。神经酰胺主要通过三条通路生成：（i）丝氨酸与棕榈酰辅酶A经丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）催化从头合成；（ii）鞘磷脂经鞘磷脂酶水解；（iii）鞘氨醇回收的 salvage 通路。营养过载（尤其是棕榈酸酯等高浓度饱和脂肪酸）强烈刺激从头神经酰胺合成，导致其在脂肪组织、肝脏及中枢神经系统等代谢活跃组织累积。脂肪组织中，神经酰胺通过激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）与非典型蛋白激酶C亚型（PKCζ）抑制Akt/蛋白激酶B激活，干扰经典胰岛素信号通路，诱导胰岛素抵抗；同时促进线粒体功能障碍（改变膜完整性及呼吸效率）、内质网应激及氧化应激反应，放大JNK与NF-κB等炎症信号级联。
脂肪组织内，神经酰胺对脂肪细胞生物学与组织重构具有多效性：累积促进脂肪细胞肥大、损害脂肪生成、降低线粒体氧化能力，并增强促炎细胞因子生成分泌，营造肥胖特征性的慢性低度炎症微环境；还损害产热脂肪细胞功能，降低线粒体呼吸与β-肾上腺素反应性，减少能量消耗并促进体重增加。重要的是，神经酰胺参与器官间通讯，构成脂肪组织–CNS轴的介质：外周组织来源的循环神经酰胺可作为类内分泌信号影响脑功能，诱导中枢胰岛素抵抗与神经炎症应答；下丘脑局部神经酰胺累积更直接参与能量平衡失调：下丘脑神经元过量从头神经酰胺合成诱导内质网应激、线粒体功能障碍及瘦素、胰岛素信号受损，破坏调控摄食、产热及葡萄糖稳态的神经元回路。特定神经酰胺种类（如神经酰胺合酶6[CerS6]生成的种类）可通过诱导内质网–线粒体应激改变神经元功能，促进肥胖相关代谢损伤。
5.1.3 DAGs、氧化脂质与S1P
二酰甘油（DAGs）是三酰甘油水解与磷脂周转生成的甘油基脂质中间产物，慢性营养过剩时在肝脏、骨骼肌及脂肪组织等代谢活跃组织累积，作为第二信使激活常规与新 PKC 亚型，通过促进胰岛素受体底物的抑制性磷酸化干扰胰岛素受体信号，参与胰岛素抵抗发生。下丘脑层面，脂质诱导的PKC激活与胰岛素及瘦素信号受损相关，提示DAG累积可能参与中枢代谢抵抗与能量平衡调控异常。类花生酸及相关氧化脂质是PUFAs经环氧合酶（COX）、脂氧合酶（LOX）及细胞色素P450酶催化的氧合衍生物，包括前列腺素、白三烯、血栓烷及resolvins、protectins等特异性促消退介质。肥胖时促炎与促消退脂质介质平衡严重紊乱：ω-6脂肪酸来源的促炎类花生酸生成增加，而抗炎与促消退种类相对缺乏，维持脂肪组织慢性低度炎症并促进全身代谢功能障碍。中枢层面，类花生酸通过调控小胶质细胞激活、细胞因子生成及血脑屏障通透性调节神经炎症进程；前列腺素可影响下丘脑神经元活性与能量平衡调控，ω-3脂肪酸来源的特异性促消退介质则可拮抗神经炎症并支持神经元功能。鞘脂通路中的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）功能与神经酰胺相反，由鞘氨激酶磷酸化鞘氨醇生成，既是胞内第二信使，也是G蛋白偶联受体（S1PR1–S1PR5）的胞外配体，双重作用模式使其可调控细胞存活、炎症及血管完整性等多种生物学过程。与神经酰胺的促凋亡、胰岛素脱敏效应不同，S1P通常关联促存活与抗炎信号，维持代谢稳态。肥胖时神经酰胺/S1P平衡（rheostat）失调被认为是细胞命运与代谢功能的关键决定因素：中枢神经系统中，S1P信号调控神经炎症应答、胶质活性及神经元存活，可能在代谢应激的中枢适应中发挥调节作用。
5.2 营养感知受体与胞内信号通路
营养素及其代谢产物不仅通过代谢利用发挥作用，还可通过与特定细胞受体直接相互作用作为信号分子，影响基因表达、神经元活性及全身代谢。这些相互作用涉及G蛋白偶联受体（GPCRs）、核受体及胞内信号枢纽等多类受体，广泛表达于外周代谢组织与中枢神经系统。
膜营养传感器中，GPCRs是胞外代谢产物与胞内信号级联的关键接口。游离脂肪酸受体（FFARs）尤为重要：FFAR1（GPR40）与FFAR4（GPR120）响应中长链脂肪酸，调控胰岛素分泌、炎症及神经元活性；GPR120被鉴定为具有抗炎功能的脂质传感器，其功能障碍与肥胖及代谢疾病相关；肠内分泌细胞上GPR120激活还可刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等 incretin 分泌，参与全身代谢调控。短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸、丁酸）亦通过GPCRs（主要是FFAR2/GPR43与FFAR3/GPR41）发挥信号作用，受体表达于脂肪组织、免疫细胞、肠道及神经相关组织，调控激素分泌、炎症及能量稳态；GPR43介导的SCFA信号可调控胰岛素敏感性与脂肪堆积，凸显肠道衍生代谢产物在代谢调控中的关键作用。中枢层面，GPCR介导的营养感知参与下丘脑功能与神经炎症张力调控：过量脂质暴露激活下丘脑小胶质细胞与神经元的炎症通路，损害代谢信号；而GPR120等脂质感知受体激活可通过抑制炎症信号、维持神经元对代谢激素的反应性拮抗上述过程。
多种营养素衍生分子作为核受体配体，调控脂质代谢、炎症及代谢适应的转录程序。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是脂质信号的核心介导者：PPARγ在脂肪细胞分化与胰岛素敏感性中起主要作用，兼具抗炎效应；整个PPAR家族协调跨组织的脂质代谢、能量平衡及炎症反应。中枢神经系统中，PPARs参与神经炎症与神经元代谢调控，提示其在外周代谢信号与中枢调控通路整合中的作用。肝脏X受体（LXRs）等其他核受体响应固醇类配体，调控胆固醇稳态与炎症信号，共同链接营养素衍生配体与脂肪组织功能及CNS活性的转录程序。
营养素还调控参与细胞能量感知的胞内信号通路。氨基酸（尤其是亮氨酸）激活雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），整合营养可用性与合成代谢及细胞生长；下丘脑mTOR信号已被证实可调控摄食与能量平衡。反之，AMP激活蛋白激酶（AMPK）作为低能量状态下的细胞能量传感器，在下丘脑整合激素与营养信号，调控摄食行为与能量消耗；AMPK与mTOR信号的动态平衡是中枢代谢调控的关键节点。此外，营养过剩（尤其是脂质过载）激活JNK与NF-κB等应激相关信号通路，连接代谢失衡与炎症及胰岛素抵抗。
5.3 肠道微生物衍生代谢产物与多酚作为脂肪组织–CNS轴的调制因子
除脂肪酸与脂质衍生介质外，肠道微生物衍生代谢产物是脂肪组织–CNS通讯的另一类生物活性信号。SCFAs（主要为乙酸、丙酸、丁酸）由肠道菌群发酵膳食纤维生成，作为代谢与免疫调节分子，通过FFAR2/GPR43与FFAR3/GPR41信号通路，促进GLP-1与肽YY（PYY）等肠激素分泌，影响饱腹感、葡萄糖稳态、胰岛素敏感性及能量平衡；还可通过迷走神经信号、免疫调控及血脑屏障完整性调节神经炎症张力与肠–脑通讯，成为膳食纤维摄入、菌群活性、脂肪组织功能及中枢代谢调控的机制性连接。胆汁酸作为菌群修饰的内分泌介质，肝脏合成的原代胆汁酸经肠道菌群转化为次级胆汁酸，激活法尼醇X受体（FXR）与Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）：TGR5激活与产热增强及代谢稳态改善相关，FXR信号则调控胆汁酸、脂质及葡萄糖代谢，为饮食、菌群、脂肪组织代谢及CNS相关能量调控的汇聚通路。
多酚是另一类多功能生物活性化合物，可通过调控AMPK、SIRT1、Nrf2、NF-κB及PPAR等肥胖相关通路，减少脂肪组织炎症、改善胰岛素敏感性、减轻氧化应激并限制下丘脑神经炎症。由于肠道吸收有限，多数膳食多酚到达结肠后经菌群转化为活性更高的小分子酚类代谢产物，这种多酚与菌群的双向互作可调控肠屏障功能、菌群组成、SCFA生成及炎症信号，强化其作为肠–脂肪组织–脑轴多效调制因子的作用。综上，SCFAs、胆汁酸及多酚衍生代谢产物拓展了营养信号的概念，使其成为连接饮食质量、微生物代谢、脂肪组织炎症、内分泌信号及CNS食欲与能量稳态调控的分子中介，为靶向菌群与生物活性化合物的营养策略防治肥胖提供了理论基础。
6. 白色脂肪组织的代谢整合与信号功能
白色脂肪组织是机体代谢与系统通讯网络的核心节点，脂质代谢、碳水化合物代谢及线粒体功能的整合不仅决定脂肪细胞的生物能效，更是其与其他细胞类型及远端器官通讯的功能基础。通过释放细胞外囊泡、脂肪因子、脂质代谢产物及神经信号，白色脂肪组织参与能量稳态的协调调控及脂肪组织、免疫系统与中枢神经系统间的信号转导。
6.1 脂肪组织的脂质与碳水化合物代谢
白色脂肪组织并非简单的能量储存库，而是整合脂质与碳水化合物代谢以维持全身稳态的代谢活跃器官。脂肪组织储存的脂肪酸主要源于循环中VLDL与乳糜微粒所含三酰甘油（TAGs）的水解：脂蛋白脂肪酶作用后，脂肪酸通过被动扩散或CD36、脂肪酸结合蛋白等转运体进入脂肪细胞，经酰基辅酶A合成酶催化生成酰基辅酶A，再与甘油-3-磷酸经GPAT、AGPAT、lipins及DGAT等酶催化酯化生成TAGs。
脂质动员在空腹或运动时激活，主要受胰岛素及其他肽类激素调控。TAG降解由三种主要中性脂酶介导：脂肪甘油三酯脂酶（ATGL，由PNPLA2编码）水解TAG生成二酰甘油（DAGs）；激素敏感性脂酶（HSL）水解DAGs及部分TAGs；单酰甘油脂酶完成单酰甘油降解为甘油与脂肪酸。脂酶活性受其脂质滴蛋白相互作用调控：Perilipin 1（PLIN1）磷酸化后与ATGL相互作用并刺激HSL活性。除经典脂解外，β-肾上腺素受体刺激的脂噬（一种巨自噬形式）也参与TAG降解。
碳水化合物代谢受胰岛素调控，胰岛素刺激葡萄糖转运体转位至脂肪细胞膜。葡萄糖不仅用于产能，还为从头脂肪生成（DNL）提供底物，该过程与胰岛素敏感性相关，受碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）调控。葡萄糖经胰岛素敏感型（GLUT4）与非敏感型（GLUT1）转运体进入脂肪细胞，经糖酵解与三羧酸循环生成柠檬酸，再经ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）与乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）分别生成乙酰辅酶A与丙二酰辅酶A，由脂肪酸合酶（FASN）催化合成棕榈酸。白色脂肪细胞存在功能异质性，亚群分别呈现糖酵解或脂肪生成优势活性。葡萄糖代谢还与支链氨基酸（BCAA：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）代谢交织：BCAA在衰老或恶病质等状态下对蛋白质合成有益，但循环浓度升高与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病相关，部分归因于白色脂肪组织中BCAA氧化减少（分解代谢酶表达受抑）。
6.2 线粒体与细胞生物能学的作用
白色脂肪组织功能与线粒体动力学深度关联：脂肪生成过程中，PPARγ/PGC1α、WNT及NOTCH2等线粒体信号与通路介导脂质与氧化代谢的重塑，正确线粒体生物发生支持脂解与脂肪酸氧化，而线粒体功能障碍则损害脂质与碳水化合物代谢。近年研究揭示，白色脂肪组织线粒体不仅发挥生物能作用，更是脂肪祖细胞分化命运与成熟脂肪细胞功能的关键调控者：线粒体调节因子与microRNAs的发现为改善脂肪健康提供了新视角。
线粒体代谢在脂肪祖细胞（APCs）分化中起关键作用，APCs线粒体功能障碍导致脂肪组织炎症增强与部分脂肪营养不良。小鼠模型研究显示，线粒体过氧化物还原酶3（Prx3，白色脂肪细胞高表达，肥胖时降低）缺失会干扰线粒体生物发生，伴随氧化应激增加与胰岛素抵抗；线粒体定位的内酯酶对氧磷酶2（PON2）去除会降低线粒体呼吸并导致白色脂肪细胞肥大，促进饮食诱导肥胖；线粒体二羧酸盐转运体（mDIC，白色脂肪组织高表达，调控线粒体琥珀酸向胞质输出及脂解）缺失则与脂毒性相关。脂肪细胞线粒体DNA编码呼吸与细胞能量必需蛋白，易受氧化损伤与表观遗传修饰影响，其修复（由NEIL1、OGG1等酶调控）与 proper 维持对脂肪细胞代谢功能与生物能效至关重要。
线粒体融合与分裂动力学是线粒体稳态的核心：外膜融合由MFN1与MFN2介导（MFN2还参与线粒体–脂质滴及线粒体–内质网相互作用）；内膜融合由OPA1调控（受OMA1调节）；分裂由DRP1、FIS1、MFF、MiD49及MiD51控制。MFN2或OPA1功能障碍损害氧化磷酸化、葡萄糖与脂肪酸氧化及膜电位；DRP1与FIS1异常则影响三酰甘油积累。线粒体自噬是细胞清除受损线粒体的质量控制机制，受体FUNDC1对该过程至关重要，其缺失会损害线粒体自噬并加剧脂肪组织炎症，加重饮食诱导肥胖。
6.3 白色脂肪组织作为信号枢纽
白色脂肪组织是活跃参与细胞
