《Neurology International》：Pridopidine Mediated Sigma-1 Receptor Activation and Therapeutic Implications in Neurodegenerative Diseases
神经退行性疾病是普利多匹定治疗的目标，该治疗旨在通过涉及sigma-1受体（S1R）激活的神经保护机制改善生活质量。神经退行性运动与认知疾病受多巴胺失衡影响，其中通路紊乱导致运动过多或运动过少状态，而当前的多巴胺能治疗仅为对症治疗而非疾病修饰，尤其对于亨廷顿病（Huntington's disease）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis）。本综述总结了普利多匹定介导的神经保护机制，并审查了支持其治疗潜力的当前证据。S1R是一种内质网-线粒体相关伴侣蛋白，参与钙稳态、应激调节和线粒体功能。普利多匹定是一种小分子亲脂性分子，可穿过血脑屏障并作为S1R激动剂，具有极低的多巴胺D2受体占有率。普利多匹定激活S1R可调节钙信号并增强抗凋亡活性。总之，现有证据表明，普利多匹定可能改善亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症的运动结局并延缓疾病进展，支持其作为疾病修饰治疗策略的前景。
论文主体部分围绕普利多匹定（Pridopidine）在神经退行性疾病中的作用机制和临床证据展开，依次总结了以下内容。
**1. Introduction**
神经退行性疾病如亨廷顿病（Huntington's disease, HD）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）成为普利多匹定治疗的新靶点。HD是由HTT基因CAG重复扩增引起的常染色体显性遗传病，导致运动与认知功能障碍；ALS由上、下运动神经元变性引起，常因呼吸衰竭死亡。现有治疗（如VMAT2抑制剂、利鲁唑、依达拉奉）仅对症或延长生存，缺乏疾病修饰作用。多巴胺信号失衡在运动症状中起关键作用，但多巴胺能药物无法改变疾病进程。Sigma-1受体（S1R）是一种内质网-线粒体相关膜（MAM）上的伴侣蛋白，调节钙稳态、内质网应激、线粒体功能、蛋白质稳态和神经炎症。普利多匹定最初被认为作用于多巴胺D2受体，但PET成像显示其仅占据约3%的D2/D3受体，而占据>90%的脑S1R，故作为选择性S1R激动剂发挥神经保护作用。该药为小分子亲脂性化合物，口服生物利用度近100%，经CYP2D6代谢并自身抑制该酶，常见副作用包括失眠、腹泻、恶心、头晕及剂量依赖性QT间期延长。本综述旨在评估普利多匹定在神经退行性疾病中的疗效，通过分析其作用机制和现有证据。
**2. Historical and Clinical Development of Pridopidine**
普利多匹定（ACR16）最初由Carlsson研究组发现，因其对突触前多巴胺受体的稳定作用而被认为可能治疗精神分裂症。动物实验表明，与氟哌啶醇相比，普利多匹定在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂和激动剂模型中表现出状态依赖性调节，提示其具有双重多巴胺作用。这引起了对HD等神经退行性疾病的兴趣。早期小规模研究显示普利多匹定可改善运动减少症状，随后开展了MermaiHD和HART大型试验。MermaiHD试验（2011年）发现改良运动评分（mMS）无统计学显著改善，但患者平衡、餐具使用和眼动症状有所改善；HART试验（2013年）也显示mMS无显著改善但自主运动功能改善。进一步研究揭示普利多匹定与内质网S1R结合，减少纹状体中等棘突神经元（MSNs）的树突棘丢失、恢复钙稳态。S1R介导的神经退化也见于阿尔茨海默病、ALS和额颞叶痴呆。ALS小鼠模型显示普利多匹定可减少恶病质，干细胞研究显示其减少促凋亡信号并稳定钙和线粒体。但HEALEY ALS平台试验（双盲、随机、安慰剂对照）在24周内未显示主要或次要终点改善。目前普利多匹定尚未在美国或欧洲获批用于任何疾病，但HD和ALS的III期临床试验正在进行中。
**3. Pridopidine Pharmacology and Mechanisms of Action**
普利多匹定作为神经调节剂，稳定神经元功能，而非强效刺激多巴胺受体。它不类似传统激动剂或拮抗剂，而是在多巴胺不足时增强信号、过高时降低信号，实现“状态依赖性”调节。药代动力学方面，口服吸收良好，数小时内达峰浓度，有效穿过血脑屏障，经肝脏CYP450酶代谢，半衰期允许每日一次或两次给药。普利多匹定对多巴胺D2受体亲和力低，从而避免传统药物的运动副作用。其核心作用机制是强效激动S1R，激活后改善细胞内信号效率、对抗兴奋毒性，维持细胞稳态。该药支持线粒体功能和细胞健康，增强能量产生效率、减少氧化应激、激活抗凋亡信号通路，从而保护神经元。此外，普利多匹定通过增加脑源性神经营养因子（BDNF）信号促进神经可塑性和突触稳定性，支持树突结构和突触密度，有助于受损神经回路的修复。这些综合效应为中枢神经系统神经元提供稳定和保护的微环境。
**4. Pridopidine in Neurodegenerative Disorders**
**4.1. Huntington’s Disease (Primary Indication)**
HD为常染色体显性进行性神经退行性疾病，特征为舞蹈症、肌张力障碍、协调障碍、认知下降和行为异常。标准治疗包括抗多巴胺能药物（如VMAT2抑制剂）和抗精神病药。普利多匹定通过D2受体拮抗和S1R激动双重作用，优先阻断突触外多巴胺传递，可能改善精神症状和异常不自主运动。
**4.1.1. Clinical Trial Evidence**
II/III期试验（如PRIDE-HD）采用统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）总运动评分（TMS）、改良运动评分（MMS）和总功能能力（TFC）等终点。结果不一致：TFC在26周时无显著改善，但45mg每日两次组在52周时改善；PROOF-HD试验在15个月治疗期内未显示疾病进展显著减缓；Open-HART试验在60个月随访中观察到比历史安慰剂更少的下降。
**4.1.2. Effects on Motor Symptoms**
多项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析显示，治疗组UHDRS-MMS显著高于安慰剂，而TMS无差异；普利多匹定对自主运动症状有明确效果，但对不自主运动及眼动无效；剂量>90mg/天时TMS和MMS改善更明显。
**4.1.3. Functional and Cognitive Outcomes**
PRIDE-HD中TFC在52周时仅45mg每日两次组改善；PROOF-HD未显示显著延缓。其他研究显示普利多匹定可改变HD相关脑区代谢，增加BDNF、减少突变HTT水平，并通过S1R结合发挥神经保护。
**4.1.4. Mechanistic Interpretation**
普利多匹定通过拮抗D2受体减弱多巴胺释放的抑制效应、增加GABA输出以减少不自主运动；通过激动S1R增加BDNF表达、调节PI3K/AKT信号发挥神经保护。
**4.2. Pridopidine Modulation of Motor Circuitry in Amyotrophic Lateral Sclerosis**
ALS（Lou Gehrig病）累及上、下运动神经元，导致痉挛性及弛缓性瘫痪。主要病理为神经元过度兴奋，涉及EAAT2功能障碍、谷氨酸兴奋毒性和TDP-43蛋白聚集。普利多匹定作为S1R激动剂，可恢复MAM连接、维持钙稳态、防止兴奋毒性。在SOD1 G93A转基因小鼠中，普利多匹定通过S1R及下游通路保护运动神经元、延缓疾病进展。然而，HEALEY ALS平台试验（163例患者）在24周内未显示疾病进展的显著减缓。亚组分析显示，在症状出现18个月内开始治疗的患者中，普利多匹定可降低快速进展，表现为ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）下降减慢32%、呼吸功能衰退减少62%、呼吸困难减少88%、言语功能保存改善。但总体而言，现有证据不足以证明普利多匹定能根治ALS，仅显示神经保护作用。
**5. Safety Concerns and Clinical Limitations**
普利多匹定在多项临床试验中表现出良好的耐受性和安全性。最常见副作用为头痛、头晕、失眠、疲劳、恶心和胃肠道不适，程度轻至中度，很少导致停药。长期开放标签研究（最长6.5年）确认无累积毒性或进行性神经不良反应。与多巴胺受体拮抗剂相比，不引起明显镇静、锥体外系症状或严重认知损害。心血管方面，治疗剂量（45mg每日两次）不导致临床显著QTc延长或心律失常，但需注意与其他延长QT药物的合用。药物相互作用方面，普利多匹定主要经CYP2D6代谢并自身抑制该酶，与其他CYP2D6底物（如β受体阻滞剂、SSRIs、TCAs）合用时需监测。总体而言，普利多匹定耐受性良好，但临床试验中效应量较小且结果不一致，提示需要更大样本、更长时程和更标准化的研究。
**6. Mechanistic Integration: Sigma-1, Mitochondria, and Neuroplasticity**
**6.1. Sigma-1 Receptor as a Cellular Hub**
S1R定位于MAM，是ER-线粒体通讯和细胞应激适应的核心调节因子。在应激条件下，S1R与免疫球蛋白结合蛋白（BiP）解离，稳定IP3R3，促进钙从ER向线粒体转移，支持ATP产生。S1R还调节NMDA受体、电压门控钙通道和钙库操控性钙内流（nSOC）。在HD模型中，普利多匹定降低ER钙水平、增强nSOC，而S1R敲除取消这些效应。此外，S1R维持ER蛋白质稳态，减少突变亨廷顿蛋白诱导的ER应激，并恢复与BiP的共定位。遗传和药理学研究证实S1R是普利多匹定神经保护的主要介导者，S1R拮抗或敲除完全消除保护作用。
**6.2. Mitochondrial Function in Neurodegeneration**
线粒体功能障碍和氧化应激是多种神经退行性疾病的共同早期特征。S1R位于ER-线粒体界面，可调节线粒体ATP产生、膜电位、形态和自噬。S1R缺失导致线粒体碎裂、ATP降低和凋亡易感性增加。普利多匹定在HD细胞和动物模型中改善线粒体呼吸、增加线粒体伸长和运动性、减少ROS积累、恢复抗氧化反应，这些效应依赖于S1R。在青光眼模型中，普利多匹定通过S1R激活保护视网膜神经节细胞并挽救线粒体功能障碍。这些发现表明S1R激活稳定ER-线粒体偶联，维持线粒体能量代谢，减少氧化应激，限制凋亡。
**6.3. Neuroplasticity and Synaptic Remodeling**
S1R激活还调节神经可塑性通路。在纹状体中，普利多匹定强烈上调BDNF相关通路，并增加AKT/PI3K、糖皮质激素受体和D1受体相关基因表达。S1R破坏导致树突棘形态异常，而普利多匹定通过S1R依赖机制增加BDNF和DARPP-32表达、减少突变亨廷顿蛋白聚集体。在APP/PS1小鼠中，慢性普利多匹定治疗改善空间学习记忆。在微流控皮质纹状体芯片中，普利多匹定恢复BDNF轴突运输、谷氨酸能传递、突触结构标记和TrkB运输，这些效应被S1R拮抗剂NE100阻断。在6-OHDA帕金森病小鼠模型中，低剂量普利多匹定改善前肢功能、增加多巴胺能纤维密度、上调BDNF和GDNF，且S1R敲除小鼠中无此效应。
**6.4. Integrated Model of Action**
综合证据支持一个整合模型：普利多匹定通过S1R协调线粒体保护、应激适应和神经可塑性。在细胞水平，S1R激活稳定MAM完整性、调节ER-线粒体钙信号、限制ER应激、维持线粒体能量、减少ROS、抑制凋亡，并促进有毒突变亨廷顿蛋白聚集体隔离。这些效应延伸至突触和回路重塑，包括恢复皮质纹状体稳态、修复受损黑质纹状体通路、增强神经元存活和结构可塑性。普利多匹定不是通过单一通路，而是通过广泛的S1R介导的弹性网络，包括MAM完整性、钙稳态、线粒体功能、自噬和BDNF依赖的突触可塑性。行为学上，早期治疗延缓YAC128小鼠运动障碍、恢复APP/PS1小鼠认知、改善帕金森病小鼠运动功能。临床亚组分析提示，早期ALS患者可能从呼吸和球部功能保护中获益，但需进一步验证。
**7. Methodological Limitations in Current Research**
**7.1. Lack of Disease-Modifying Endpoints**
现有临床试验主要依赖功能性和运动量表（如UHDRS和ALSFRS-R），这些工具对早期或细微变化不敏感，且缺乏确认靶点参与或追踪神经退化的生物标志物（如神经丝轻链）。阴性结果可能源于终点不敏感而非药物无效。
**7.2. Trial Design Variability**
不同试验在终点选择、剂量策略、纳入标准和统计方法上差异显著（如HD试验中TMS、MMS或复合功能指标作为主要终点），导致结果难以比较。剂量-反应关系不明确，中间剂量有时更有效。患者人群因疾病阶段、遗传背景和基线功能差异而不同，统计分析侧重不同（如主要分析vs.亚组探索），增加假阳性风险。
**7.3. Small Sample Sizes and Limited Duration**
ALS试验样本量常<300人，随访24周；HD试验通常6-12个月。神经退行性疾病进展缓慢，这些时间窗可能不足以检测治疗效应。小样本降低统计功效，增加假阴性和假阳性风险，且缺失数据可能引入偏倚。
**7.4. Translational Gaps**
临床前模型显示S1R激活具有多种有益效应，但未一致转化为临床获益。缺乏可靠的翻译生物标志物，难以确认靶点是否在人体中有效结合。临床前与临床结局定义不一致（细胞/分子标志 vs. 功能结局），需更好的整合。
**8. Future Directions**
PROOF-HD试验未达到终点，提示未来研究需延长试验时间（>65周）、增加样本量、根据亨廷顿病综合分期系统对人群分层，并排除或均衡使用抗多巴胺能药物的患者。应采用更敏感的终点，如神经影像学评估尾状核萎缩（类似LEGATO-HD试验）。需确定下游生物标志物（如PET证实S1R结合与神经保护效应），并跟踪神经影像学参数。联合疗法可能可行，如将普利多匹定与反义寡核苷酸（ASO）结合，上游减少突变HTT，下游通过S1R提供神经保护，但需优化剂量和监测生物标志物。此外，普利多匹定在ALS、阿尔茨海默病、帕金森病、Wolfram综合征和Rett综合征中具有潜在治疗价值，需进一步研究。
**9. Conclusions**
临床前和早期临床研究支持普利多匹定作为S1R介导的神经保护剂，影响线粒体、钙稳态、ER应激、氧化应激和神经可塑性。最强证据表明S1R激活稳定MAM、维持线粒体能量、减少ROS、增强BDNF依赖的突触重塑。然而，临床疗效仍不明确：HEALEY ALS试验未显著延缓疾病进展，PROOF-HD试验未达到主要终点，但亚组分析提示在未使用抗多巴胺能药物的患者中可能获益。未来需更机制驱动的临床开发策略，包括遗传背景分层、生物标志物中心试验、优化剂量和更长时程研究。若成功将机制效应与持久临床结局关联，S1R激动可能成为神经退行性疾病的更广泛治疗框架。
