靶向舌下神经生物学治疗阻塞性睡眠呼吸暂停：Aroxybutynin–Atomoxetine（AD109）的兴起

《Brain Sciences》：Targeting Hypoglossal Neurobiology in the Treatment of Obstructive Sleep Apnea: The Emergence of Aroxybutynin–Atomoxetine (AD109)

　　

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种高度流行的睡眠相关呼吸障碍，全球估计影响13.6亿人。其与日间过度嗜睡、生活质量受损、心脑血管病及全因死亡率升高相关，并造成巨大经济负担。尽管持续气道正压（PAP）仍是金标准治疗，但因耐受性与依从性不佳，药理替代方案受关注。在新兴选项中，AD109（选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂atomoxetine 75 mg联合抗毒蕈碱药aroxybutynin 2.5 mg，每日一次）代表一种作用于OSA神经肌源根源的机制靶向策略。临床前研究证实，睡眠中舌下运动核（HMN）去甲肾上腺兴奋性撤退与毒蕈碱能主动抑制共同削弱咽扩张肌张力，为联用去甲肾上腺素能药与抗毒蕈碱药以增强HMN输出、维持上气道开放提供理论依据。基于系列前期试验，AD109在2项3期试验（SynAIRgy与LunAIRo）中，对不耐受或拒绝PAP的轻?重度成人OSA患者，26周时较安慰剂模型估算呼吸暂停?低通气指数（AHI）降低约44%–47%，夜间氧合改善，安全性与耐受性良好。结果支持AD109作为成人OSA（AHI≥5）口服候选药，尤其适用于PAP不耐受/拒绝者；长期数据及与PAP对照仍待建立。本评述回顾AD109及相关联用的机制与临床试验证据。

研究背景方面，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）全球患病约13.6亿，常合并肥胖、高血压、2型糖尿病、房颤与抑郁，表现为日间嗜睡、注意力下降，并与心血管/脑血管事件、认知损害及全因死亡相关，2015年美国诊疗花费约124亿美元。PAP虽为金标准，但约34%使用者不依从，禁忌包括幽闭恐惧与费用；口腔矫治器、减重、体位治疗、舌下神经刺激与手术各有局限。GLP?1受体激动剂（如tirzepatide）经减重获批用于肥胖相关中重度OSA，但需每周注射且胃肠反应明显。因此研究人员开展机制靶向药物探索：AD109为atomoxetine 75 mg + aroxybutynin 2.5 mg固定复方（Apnimed研发，已向FDA递交NDA但未获受理确认），拟通过增强HMN输出代偿睡眠期咽肌张力丧失。

关键技术方法上，研究人员依托（1）动物HMN电生理与受体通路解析（α?1去甲肾上腺能撤退、M?GIRK抑制）；（2）前期SNRI+抗毒蕈碱单夜/短期交叉试验（atomoxetine+oxybutynin、solifenacin、biperiden、reboxetine+hyoscine、fesoterodine等，样本20人内至62人）；（3）AD109的2期RCT（Rosenberg n=32过夜交叉；MARIPOSA n=211，4周）与2项3期RCT（SynAIRgy n=646，26周，美加69中心；LunAIRo n=660，51周主要终点26周，美64中心），对象为轻?重度OSA且PAP失败/拒绝者；（4）开放标签延长期NCT06566820。

研究结果各节浓缩如下：

1. 1.
   Introduction 介绍OSA负担与PAP局限，提出药理干预必要；指出AD109不替代PAP，而是扩展至拒/不耐PAP人群。
2. 2.
   Mechanism of Action of Atomoxetine and Aroxybutynin 由OSA四表型（高塌陷性、扩张肌反应差、高loop gain、低觉醒阈）切入，阐明睡眠期HMN存在双重抑制：去甲肾上腺能撤消（清醒→NREM→REM递减）与M受体?G蛋白偶联钾通道主动抑制（REM最强）。Atomoxetine增突触NE激惹α?1；aroxybutynin为oxybutynin R?对映体，阻断M抑制，复张颏舌肌等张力。
3. 3.
   Precursor SNRI and Anti-Muscarinic Combination Studies Taranto?Montemurro等20例单夜atomoxetine 80 mg+oxybutynin 5 mg使AHI 28.5→7.5（降63%），单药无效；Aishah等10例换solifenacin/biperiden效果弱于oxybutynin，提示非选择性M2亲和关键；Lim等reboxetine+hyoscine降AHI 35%但改睡眠架构；Messineo等fesoterodine联用未降AHI但改善SatO₂；Schweitzer等AD036（n=62）两活臂均降AHI且改塌陷性。系列试验锁定“atomoxetine+广谱抗毒蕈碱R?对映体”方向。
4. 4.
   Aroxybutynin–Atomoxetine Combination (AD109) Rosenberg n=32过夜交叉验证75/2.5 mg剂量；MARIPOSA（n=211，4周）两AD109臂降AHI约43%–44%，≥50%应答率43%–44% vs 安慰剂16.6%，5 mg aroxybutynin增量不增效只增副作用。SynAIRgy 26周AHI较安慰剂差?4.0次/h（降约44%），51.2%降级、22.3%完全控制；LunAIRo 26周降46.8% vs 安慰剂6.8%，38.3%达≥50%减幅，51周维持。不良事件71.4% vs 47.3%，多为口干、失眠、恶心、尿踌躇，无治疗相关严重不良。延长期研究进行中。
5. 5.
   Future Considerations 需长期心脑结局与全因死亡数据；Gell等（n=58，食管导管）示高觉醒阈者获益大、低阈者无益，loop gain不修饰反应；残留AHI仍具临床意义；6个月中位REM约减半的神经心理后果未知；累积抗胆碱能负荷老者认知风险待监测。
6. 6.
   Conclusions 总结AD109经增强HMN输出补偿睡眠期咽扩张肌失张力，2/3期一致降AHI、改善氧合、耐受可接受；定位为PAP不耐/拒用者口服补充，非治愈；长期疗效与心脑终点待补。

讨论部分总结：研究人员强调AD109标志OSA治疗从“机械撑开气道”转向“神经肌源机制校正”；其角色非取代PAP，而是覆盖大量未治/拒治群体，并可借表型分型（高觉醒阈、轻塌陷、低肌效）实现精准给药。残留疾病部分控制、REM压缩与抗胆碱能累积为三大未决安全议题。

结论部分翻译：新兴证据支持去甲肾上腺素能药联合抗毒蕈碱药（尤指AD109，atomoxetine+aroxybutynin每日一次口服固定复方）治疗OSA；其通过增强舌下运动输出抵消睡眠依赖的咽扩张肌张力丧失而靶向神经肌源根源。AD109在2期与两项大型3期试验中展现一致疗效，AHI显著下降、夜间氧合改善、安全性总体良好，是PAP不耐受/拒绝成人中有前景的口服选项。其与PAP的优劣及长期心脑、认知、死亡结局尚未确立，长期安全延展研究正在进行。综上，AD109代表一种神经生物学机制靶向的OSA药理疗法，后续研究将澄清其在这一常见疾病管理中的定位。