一项关于利用串联环加成-断裂反应方法合成源自苯氧基的官能化环己烯的化学选择性与立体选择性方面的计算研究

《Computational and Theoretical Chemistry》：A computational study on the chemoselective and stereoselective aspects of synthesizing functionalized cyclohexene derived from benzene oxide using a tandem cycloaddition-fragmentation approach

　　

• •
  MeLi对CA-1的脱质子反应比环氧化物开环反应更易发生，其能量优势为20?kcal·mol^?1。
• •
  在环加成反应中，CN键的形成早于CO键的形成（属于异步ELF反应）。
• •
  反式-1,2-加成反应比顺式-1,4-加成反应更易发生。
• •
  我们的计算结果与实验观测结果完全一致。
• •
  ELF反应中，环的开环发生在IRC反应的前半阶段，而加成则发生在后半阶段。

引言

有机金属化合物与极化双键的反应是有机合成中碳-碳键形成的重要途径。在这些反应中，有机金属化合物对α,β-不饱和羰基化合物及其氮衍生物（亚胺）的反应性可划分为两类：1,2-加成反应（直接加成）和1,4-加成反应（共轭加成）。通常，像格氏试剂（RMgX）和有机锂化合物（RLi）这类强亲核性的有机金属试剂更倾向于发生快速的1,2-加成反应。这种选择性源于硬软酸碱理论，即金属阳离子会与硬质的羰基氧不可逆地结合，从而促使试剂直接进攻带正电的羰基碳原子。而要实现1,4-加成反应（用于对α,β-不饱和化合物的β位进行功能化修饰），则通常需要使用较软的有机金属试剂或亲核试剂。这类加成反应往往通过有机铜试剂（如吉尔曼试剂R?CuLi）或过渡金属催化剂（如铑或铜配合物）来实现，这些催化剂能在温和条件下促进共轭加成反应。这种反应性差异不仅存在于羰基体系中，也存在于亚胺及其α,β-不饱和衍生物中[1]、[2]、[3]。

虽然简单的亚胺在1,2-加成反应中的行为与羰基类似，但其不饱和衍生物（α,β-不饱和亚胺）的反应选择性则显著受到金属性质、氮原子上的取代基以及手性配体存在的影响。理解并控制这两种加成反应之间的竞争对于有机合成而言非常重要，它能够实现不同类型的产物合成——要么通过1,2-加成反应得到烯丙醇/胺类化合物，要么通过1,4-加成反应得到饱和衍生物，从而为复杂分子的合成提供有效的策略[4]、[5]、[6]、[7]。

布兰道和维格特提出的环加成/断裂序列策略，也就是所谓的双环断裂与立体诱导策略（BFS），是一种用于合成复杂分子的有效方法。在这种方法中，临时生成的环加成产物并非作为最终的结构组成部分，而是作为一种临时框架，用来实现严格的立体控制[8]。该方法基于逆向合成分析，将目标分子中的两个独立官能团追溯到由环加成反应得到的双环化合物中的某个单键或官能团的断裂。该方法的优点在于可以利用已有的周环反应的立体控制能力，比如Diels-Alder反应、[3?+?2]型和[4?+?3]型环加成反应，来构建所需的环加成产物[1]。随后通过转酯化、逆醛醇反应、氧化断裂或重排等手段实现断裂，最终得到目标分子结构，同时环加成步骤中所建立的立体化学也会保留在最终产物中。例如，李等人通过包括碱催化消除反应、[5?+?2]型环加成反应以及沃尔夫重排在内的系列反应，合成了(?)-vinigrol[9]。2020年，梅茨等人通过一种环加成/断裂反应路径合成了thebainone A，该路径始于硝酮的分子内[3?+?2]型环加成反应，随后经过断裂和分子内的S_N2环化反应[10]。在其他研究中，库克洛夫斯基等人报道了通过苯酚的亚硝基环加成反应，再经甲基锂处理实现功能性环状氨基醇的合成[11]。

在2023年的另一项研究中，库克洛夫斯基团队提出了一种用于合成环己烯氧化物功能化衍生物的环加成/断裂序列[4]。该序列的第一步是在室温下的二氯甲烷溶液中，让苯酚（BO）与经Boc保护的亚硝基试剂（NS）发生Diels-Alder反应，从而生成相应的环加成产物（CA）。在这一反应体系中，BO和NS都是按照先前的方法在反应过程中原位生成的[11]。该环加成反应的产率可达59%。随后，该环加成产物在四氢呋喃中与甲基锂反应发生开环，生成中间体（INT），该中间体再与甲基锂发生1,2-加成和1,4-加成反应，最终按3:1的比例生成两种功能化产物 P-12和P-14（见图1）。如图1所示，在P-12中，甲基阴离子从环氧化物环的另一侧进攻，而在P-14中，则是从同一侧进攻。

在本研究中，我们从理论上分析了这一系列反应，旨在深入理解1,2-加成和1,4-加成的区域选择性和立体选择性，以及相关的能量变化和分子机制，从而拓展我们之前的理论研究工作[12]、[13]、[14]。此外，我们还研究了环加成和断裂反应过程以及所有可能的竞争反应路径，并将计算结果与实验数据进行了对比。为此，我们采用了IGMH、ELF和NPA等多种分析方法，以揭示这些选择性的产生原因及相应的分子机制。

章节摘要

计算方法

我们对所有稳定点（反应物、中间体、过渡态和产物）都进行了几何优化，所采用的函数是ωB97XD，基组则为6-311G(d,p) [15]。对于每一个优化后的几何结构，我们都进行了频率计算，以此确定该稳定点的性质。所有被判定为极小值的稳定点都因为不存在虚频而得到验证，而恰好存在一个虚频的稳定点则属于另一种类型。

结果与讨论

本研究共包含四个部分：（1）通过ELF分析研究反应物和中间体的电子结构；（2）分析反应的能量特征；（3）阐明甲基锂对中间体进行1,2-加成和1,4-加成反应时所表现出的区域选择性和立体选择性的原因；（4）解释控制环加成和断裂反应过程以及1,2-加成反应的分子机制。

结论

环加成与断裂反应的结合为有机化学中构建多官能团结构提供了一种非常有效的方法。库克洛夫斯基等人最近就利用这种方法，以苯酚（BO）和经Boc保护的亚硝基试剂（NS）为原料，经过甲基锂处理后合成了功能化的环己烯[1]。在本研究中，我们通过计算模拟的方法，进一步阐明了实验中观察到的区域选择性和立体选择性现象。

作者贡献

所有作者共同构思并设计了相关计算方案，运用Gaussian和Multiwfn等软件对数据进行分析和解读，并共同完成了论文的撰写工作。

CRediT作者贡献说明

穆萨·索莱马尼：论文写作——审阅与编辑，论文写作——初稿撰写，可视化分析，软件应用，研究工作，数据整理，概念构思。玛赫迪耶·古达尔齐：论文写作——初稿撰写，可视化分析，软件应用，研究工作。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

Mousa Soleymani|Mahdieh Goudarzi