综述：中性粒细胞与淋巴细胞比值与脑小血管疾病之间的关联：系统综述和荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Association between neutrophil-to-lymphocyte ratio and cerebral small vessel disease: a systematic review and meta-analysis

　　

背景与目的：脑小血管疾病（CSVD）导致约25%的缺血性卒中、大多数脑出血，并且是血管性痴呆的主要原因。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）作为一种炎症标志物，与CSVD的关联结果不一致。研究人员进行了一项荟萃分析，以量化NLR与CSVD影像学标志物之间的关联。方法：研究人员检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆，截至2025年8月10日，纳入关于NLR和CSVD的研究。共纳入15项研究（n = 62,961）。结局指标包括CSVD的存在、总CSVD负担以及影像亚型（白质高信号[WMH]、腔隙、微出血[CMBs]、扩大的血管周围间隙[EPVS]）。结果：升高的NLR与CSVD的存在（OR 1.43，95% CI 1.07–1.93）和更大的总CSVD负担（OR 1.55，95% CI 1.11–2.18）相关。NLR还与WMH（严重WMH：OR 1.36，95% CI 1.04–1.76；WMH体积：β=0.08，95% CI 0.02–0.15）和腔隙（OR 1.26，95% CI 1.16–1.36）相关；与CMBs无显著关联（OR 0.94，95% CI 0.82–1.09），而EPVS的数据有限。CSVD和WMH的异质性显著，但腔隙和CMBs的异质性不显著。移除一项研究后，总CSVD负担的异质性消失；排除一项高偏倚风险的研究后，WMH严重程度关联消失。结论：较高的NLR与缺血性CSVD标志物（尤其是WMH和腔隙）显示出有限但一致的关联，而与出血性标志物（如CMBs）无关联。因此，NLR可能反映与缺血性小血管损伤更密切相关的炎症通路，但需要更大规模的纵向研究来确认其因果和临床相关性。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251125195，标识符：CRD420251125195。

**1 引言**
脑小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）约占缺血性卒中的25%和大多数自发性脑出血，也是血管性痴呆的最常见病因，并可表现为血管性帕金森综合征、步态障碍、跌倒和行为改变。CSVD显著损害生活质量和功能结局，给患者、家庭和社会带来沉重负担。其患病率随年龄增长而增加，影响约5%的50岁以上人群和几乎所有90岁以上人群。基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的神经影像学是主要诊断方法之一，特征性表现包括白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、小皮质下梗死、腔隙、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）和脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）。这些影像学标志物反映小血管病理的不同表现：缺血性特征（包括WMH和腔隙）与出血性特征（特别是CMBs）在潜在机制、血管危险因素、临床表现和预后方面可能不同。鉴于CSVD的高患病率、巨大疾病负担和表型异质性，其发病机制仍复杂，目前缺乏可靠的早期筛查生物标志物或疾病特异性干预措施。因此，识别可及的血浆生物标志物以帮助表征CSVD及其不同影像学表型具有重要意义。
神经炎症被认为在CSVD的发病、进展和并发症中起重要作用。多种全身性炎症标志物，包括C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6和纤维蛋白原，已被证明与疾病严重程度相关。潜在机制涉及小胶质细胞和星形胶质细胞活化、血管内皮损伤、神经血管单元功能障碍和血脑屏障通透性增加。这些结果表明炎症生物标志物可能有助于CSVD的早期诊断和风险分层。
中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是一种从常规血细胞计数中获取的低成本且广泛可得的全身性炎症指标。既往研究表明，升高的NLR与缺血性卒中后更差的功能结局相关。在CSVD中，较高NLR水平与更大的疾病负担和认知下降相关；然而，其他研究报告了与特定影像表型（如腔隙或脑微出血）的不一致关联。总体而言，证据仍存在异质性，效应量尚未被定量合成。本系统综述和荟萃分析将量化NLR与CSVD（包括其神经影像亚型）之间的调整后关联，通过阐明这种外周免疫细胞衍生指标与CSVD严重程度之间的联系，可能为CSVD的炎症机制提供新证据，并为治疗策略和预后评估提供见解。

**2 方法**
**2.1 方案与注册**
研究方案在数据提取前已注册（PROSPERO注册号：CRD420251125195），荟萃分析按照系统综述和荟萃分析首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南进行。
**2.2 检索策略**
研究人员系统检索了Medline、Embase和Cochrane图书馆，涵盖自建库至2025年8月10日的所有记录。此外，手动检索了合格研究和相关综述的参考文献列表以发现更多研究。未限制语言或出版年份。PubMed检索策略包括NLR相关术语和CSVD相关术语。两名评审员（QY和YL）独立进行检索，分歧通过咨询第三位作者（LL）解决。
**2.3 纳入标准**
纳入社区或临床人群中招募的成人（≥18岁）研究。合格的研究设计为队列研究、病例对照研究和横断面研究，这些研究调查了NLR与CSVD神经影像学标志物之间的关联，并提供了明确的CSVD定义。要求使用MRI评估CSVD或其影像亚型（包括WMH、腔隙、EPVS和CMBs）的存在和严重程度。重复记录根据标题、作者和期刊手动识别和移除。对于基于重叠数据集的多篇出版物，保留样本量最大的研究；若样本量相同或高度相似，则选择最新报告。对于将NLR按分位数报告且以最低分位数（Q1）为参考的研究，预设合并最高与最低类别作为主要分析，以避免重复计数。仅纳入原创研究，排除综述、病例报告、病例系列、动物研究、研究方案和指南。其他排除标准包括：明确招募活动性感染或脓毒症、血液系统恶性肿瘤、接受全身性治疗（化疗、免疫治疗或靶向治疗）的实体瘤或全身性自身免疫性疾病患者的研究；由其他原因（如中枢神经系统脱髓鞘疾病）导致的白质病变研究；遗传性CSVD研究；仅包含儿童或青少年的研究；以及无法获得相关数据的研究。
**2.4 数据提取**
两名评审员（QY和YL）独立筛选标题和摘要、评估全文并使用预先设计的数据提取表提取数据。提取信息包括研究特征（第一作者、发表年份、研究设计和样本量）、人群特征（年龄、性别分布、高血压、糖尿病和高脂血症患病率及招募背景）、CSVD评估方法和定义（包括WMH、腔隙性梗死、CMBs和EPVS）、结局指标和效应估计值以及调整后的协变量。当报告多个效应估计值时，提取调整最多协变量的估计值。独立提取后，两名评审员交叉核对所有数据，分歧通过与第三位评审员（LL）讨论解决。
**2.5 质量评估**
两名评审员（QY和YL）使用JBI分析性横断面研究关键评估清单和新西兰-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale，NOS）分别评估横断面研究以及队列和病例对照研究的偏倚风险，分歧由第三位评审员（LL）解决。根据JBI指南，每个项目评为“是”、“否”、“不清楚”或“不适用”，并逐项报告结果。对于队列和病例对照研究，应用NOS，涵盖三个领域（选择、可比性和结局），总分范围0-9。若任何关键JBI项目（暴露有效性、结局有效性、混杂因素识别/控制、可靠性或统计分析）评为“否”，或两个及以上关键项目评为“否/不清楚”，则视为高偏倚风险。对于NOS，总分<7定义为高偏倚风险。
**2.6 统计分析**
所有分析使用Stata 14.0版（StataCorp，College Station，TX，USA）进行。采用随机效应模型对调整后的效应估计值进行荟萃分析。异质性使用I²统计量评估，I² >50%定义为实质性异质性。通过排除高偏倚风险的研究进行敏感性分析。当特定结局的可用研究少于三项时，结果进行叙述性综合而不合并。当≥10项研究可用时，使用漏斗图和Egger检验或Harbord检验评估潜在发表偏倚。

**3 结果**
**3.1 文献综述**
通过检索策略共识别出99条记录，包括PubMed 43条、Embase 53条、Cochrane图书馆2条和手动参考文献检查1条。去除37条重复后，剩余62条记录。其中，3条因综述或病例报告被排除，34条因标题和摘要筛选不相关被排除。剩余25篇全文进行详细审查。其中，1项研究未提供明确的CSVD定义，6项未调查NLR与CSVD的关联，3项缺乏可用数据。最终，15项研究被纳入分析。
**3.2 研究特征**
共纳入15项研究，包含62,961名参与者。中位样本量为950，范围148至36,411。6项为前瞻性研究，7项为回顾性研究，2项未明确报告前瞻性或回顾性。9项研究在临床环境中进行，其中3项纳入急性卒中患者，其余6项为社区基础。在513名参与者中，年龄仅报告为60岁以上的比例；其余62,448名参与者平均年龄为56.6±9.5岁。在62,241名参与者中，31,071名为男性（49.9%）。关于血管危险因素，21.8%患有高血压，6.1%患有糖尿病，17.9%患有高脂血症，9.6%为吸烟者。关于结局，4项研究评估了NLR与CSVD存在的关联，4项评估了其与总CSVD负担的关联。对于影像亚型，5项研究将WMH严重程度作为二分类变量分析，5项将WMH体积作为连续变量分析。分别有6项和4项研究调查了NLR与腔隙或脑微出血的关联，仅1项研究评估了EPVS的存在，2项研究评估了EPVS严重程度。
**3.3 质量评估**
所有15项纳入研究均为横断面分析，因此使用JBI分析性横断面研究关键评估清单进行评估。6项研究在纳入标准方面评为“不清楚”，2项在混杂因素控制方面评为“不清楚”，3项在可靠性方面评为“不清楚”。对于其他领域，包括参与者、暴露、结局、混杂因素识别和统计分析，所有研究均被认为质量可接受。最终，仅1项研究被归类为高偏倚风险。
**3.4 结果综合**
**3.4.1 NLR与CSVD存在和负担的关联**
4项研究（n=5,445）评估了NLR与CSVD存在的关联。其中3项研究报告了显著正相关。合并分析显示，较高NLR水平与CSVD存在相关（OR 1.43，95% CI 1.07–1.93），但存在实质性异质性（I²=87.5%）。敏感性分析显示，无论排除哪项研究，异质性仍然较高（I²范围62.2%至90.7%）。
4项研究（n=12,401）使用总负担评分评估了CSVD负担。2项研究报告了显著正相关，另2项发现无关联。合并分析显示，较高NLR水平与更大CSVD负担相关（OR 1.55，95% CI 1.11–2.18），存在中至高度异质性（I²=67.4%）。敏感性分析显示，排除Jiang等的研究后，异质性降至0.0%，关联仍显著（OR 1.83，95% CI 1.41–2.37）。这些敏感性分析表明，由于持续存在的异质性，NLR与CSVD存在的关联应谨慎解释，而排除主要异质性来源后，NLR与总CSVD负担的关联似乎更稳健。
**3.4.2 NLR与不同CSVD神经影像标志物的关联**
**3.4.2.1 WMH**
5项研究（n=5,560）检查了NLR水平与WMH严重程度（轻度vs重度）的关联。3项研究报告了显著正相关，2项报告无关联。合并分析显示，较高NLR水平与更大WMH严重程度相关（OR 1.36，95% CI 1.04–1.76），存在显著异质性（I²=87.1%）。敏感性分析显示，排除任何一项研究后异质性仍高（I²范围50.7%至90.3%）。值得注意的是，一项研究被判定为高偏倚风险；排除该研究后，关联减弱且不再具有统计学意义（OR 1.34，95% CI 0.92–1.93）。
5项研究（n=46,326）通过MRI量化了WMH体积，并通过线性回归分析其与NLR水平的关联。4项研究报告了显著正相关。合并分析显示，较高NLR水平与更大WMH体积显著相关（β=0.08，95% CI 0.02–0.15），但存在实质性异质性（I²=86.6%，p<0.001）。敏感性分析显示，排除任何一项研究均未改变总体结果，支持NLR与WMH体积之间的线性关联；然而异质性持续较高（I²范围71.7%至89.8%）。因此，敏感性分析表明，NLR与二分类WMH严重程度的关联较不稳健且对研究质量敏感，而NLR与定量WMH体积的关联尽管存在持续性异质性，但相对稳定。
**3.4.2.2 腔隙**
6项研究（n=17,477）评估了NLR与腔隙的关联。仅1项研究报告了显著正相关，其余5项未发现显著关联。合并分析显示，较高NLR水平与腔隙的存在相关（OR 1.26，95% CI 1.16–1.36），无异质性（I²=0.0%）。
**3.4.2.3 CMBs**
4项研究（n=15,860）调查了NLR与CMBs的关联，所有研究均报告无结果。合并分析也未显示NLR与微出血之间存在显著关联（OR 0.94，95% CI 0.82–1.09），无研究间异质性（I²=0.0%）。
**3.4.2.4 EPVS**
1项研究（n=8,481）报告NLR与EPVS存在无显著关联（OR 0.92，95% CI 0.72–1.18）。2项研究（n=667和n=8,481）评估了EPVS严重程度，结果不一致，1项显示正相关（OR 1.248，95% CI 1.11–1.402），另1项报告无显著关联（OR 1.02，95% CI 0.54–1.95）。此外，2项研究（n=3,719）发现基底节区EPVS与NLR呈正相关（OR 1.136，95% CI 1.012–1.275；OR 1.68，95% CI 1.16–2.45），而1项研究（n=667）发现NLR与半卵圆中心EPVS存在显著关联（OR 1.14，95% CI 1.027–1.266）。鉴于研究数量有限且结果不一致，需要进一步研究以阐明NLR与EPVS之间的关系。

**4 讨论**
在本系统综述和荟萃分析中，研究人员发现较高的NLR水平与总体CSVD负担显著相关，更具体地，与WMH和腔隙相关。WMH体积的关联最为一致，而WMH严重程度的结果显示相当大的异质性且对研究质量敏感。NLR与腔隙之间也观察到显著关联，且异质性低。相反，没有证据支持NLR与CMBs之间的关系，而EPVS的结果有限且不一致。
本研究发现NLR与CSVD的存在相关，但异质性较大，可能归因于研究设计、人群或调整策略的差异。在NLR与总体CSVD负担的分析中，排除一项研究后异质性消失，且关联保持稳健，表明观察到的异质性是由单一研究的方法学差异驱动，而非真实关联的缺失。该研究可能因纳入社区基础人群（而非卒中患者）而导致异质性，这些人群总体上更健康、CSVD较轻且全身性炎症水平较低。在全面协变量调整后，NLR与总CSVD负担的关联可能被减弱，导致统计学无效。此外，其大样本量（n=3,052）在荟萃分析中赋予其相当大的权重，使其成为异质性的主要来源。
在NLR与CSVD亚型的分析中，研究人员首先检查了WMH。WMH是CSVD临床重要的影像学标志物，因为白质异常与认知障碍和不良临床结局相关。例如，在代谢综合征患者中，扩散张量成像评估的白质微结构改变与认知障碍（特别是处理速度缺陷）相关。代谢综合征代表一组血管危险因素，如高血压、血脂异常、血糖调节异常和肥胖，可能影响衰老过程中的脑血管完整性。这些发现强调了将WMH解释为具有临床意义的CSVD表型的重要性。在本荟萃分析中，较高NLR水平与WMH严重程度（轻度vs重度）显著相关，但排除一项高偏倚风险的研究后，该关联在敏感性分析中消失。相比之下，NLR与定量WMH体积显著相关，且结果在敏感性分析中保持稳定。综合来看，这些发现表明NLR可能与WMH存在关联。此外，NLR还与腔隙相关。由于WMH和腔隙被认为是慢性小血管损伤和累积性缺血负担的标志物，这些结果表明缺血性CSVD表型可能与全身性炎症通路更密切相关。相反，NLR与CMBs之间未发现显著关联，表明NLR可能与CSVD的出血性表现无关。
NLR升高与缺血性CSVD病变之间关联的潜在病理生理机制如下：增加的NLR是全身性炎症的标志物，反映中性粒细胞计数增加和淋巴细胞计数减少。研究表明，在动脉硬化性CSVD患者中，循环白细胞（主要是中性粒细胞）过表达与内皮损伤和血脑屏障渗漏相关的趋化因子受体、粘附分子和基质金属蛋白。此外，活化的中性粒细胞通过释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）升高氧化应激，产生活性氧，导致内皮损伤和血管舒张功能受损。已有研究表明，MPO水平升高与腔隙性卒中相关。另一方面，淋巴细胞产生抗炎细胞因子（白细胞介素-4、白细胞介素-10、白细胞介素-13）并支持脑内的血管生成和修复过程。这种免疫失调——过度中性粒细胞介导的炎症伴随淋巴细胞介导的调节减弱——为高NLR与持续的缺血性小血管损伤提供了合理的联系。
与缺血性CSVD特征的关联相反，NLR在本研究中未显示与CMBs有显著关联。出血性CSVD病变通常源于血管壁的结构性退行性变，而非炎症过程。在脑淀粉样血管病中，β-淀粉样蛋白沉积在血管壁导致血管脆弱和微出血。这被认为是一个慢性退行性过程，系统性中性粒细胞驱动的炎症贡献相对较小。同样，高血压性动脉病引起穿通小动脉的纤维素样坏死，易导致微动脉瘤破裂和微出血，其机制更多与长期血流动力学应激相关，而非循环白细胞活性。因此，高NLR可能不会直接加剧产生微出血的病理过程。
本研究的优势包括：根据预先制定的方案进行并前瞻性注册于PROSPERO；综述严格且更新截至最新；系统地从总体负担和特定神经影像亚型角度分析了NLR与CSVD的关联。
本研究也存在若干局限性。第一，所有纳入研究均为横断面分析，限制了确定NLR与CSVD之间时间或因果关系的可能性。第二，由于每项分析纳入的研究少于十项，无法正式评估发表偏倚。尽管同时识别了阳性和无结果研究，但不能排除发表偏倚的可能性。第三，大多数合并分析中观察到实质性异质性，而每项分析中的研究数量相对较少，这限制了进行有意义的亚组分析的能力，因为将研究分成亚组将进一步减少样本量和统计效力。因此，仍需要更大规模、设计良好的研究来进一步阐明NLR与CSVD之间的关系。第四，尽管腔隙作为CSVD的影像标志物被分析，但纳入的研究并未一致报告腔隙综合征的临床表现。因此，无法评估不同临床腔隙综合征的频率。未来研究应将详细的临床表型分析与MRI定义的腔隙病变相结合，以阐明NLR是否与特定的腔隙临床表现相关。
综合来看，研究结果支持全身性炎症（以NLR反映）在缺血性CSVD的发病和进展中可能发挥作用。鉴于其可及性和低成本，NLR可作为实用生物标志物，有助于对CSVD相关缺血性损伤高风险个体进行风险分层。然而，NLR不应被解释为独立的诊断生物标志物，而更可能作为多生物标志物组合的一部分，整合其他炎症标志物（如CRP、白细胞介素-6和纤维蛋白原）以及常规血管危险因素和MRI标志物。这种整合模型可能改善CSVD风险分层，但其性能和临床效用需要在未来的纵向研究中验证。除了评估CSVD影像学进展外，未来研究还应纳入认知和功能结局，以确定NLR相关CSVD负担的临床意义。还需要机制性研究来探索外周免疫失调如何导致不同的CSVD表型。此外，未来的研究可考虑睡眠相关呼吸障碍在NLR、全身性炎症和CSVD之间关系中的作用，因为这些障碍与炎症生物标志物和卒中相关结局有关。

**5 结论**
较高的NLR显示出与缺血性CSVD标志物（尤其是WMH和腔隙）有限但一致的关联，而与出血性标志物（如CMBs）无关联。因此，NLR可能反映与缺血性小血管损伤更密切相关的炎症通路，但需要更大规模的纵向研究来确认其因果和临床相关性。