综述：成人慢性疼痛感知、调制和慢性化的中枢神经系统机制的最新证据：一项范围综述

《Frontiers in Pain Research》：Contemporary evidence for central nervous system mechanisms underlying chronic pain perception, modulation, and chronification in adults: a scoping review

　　

本范围综述采用了乔安娜·布里格斯研究所（JBI）指南和PRISMA范围综述扩展版，以支持透明报告。合格性标准、检索策略和综合由人群-概念-背景（PCC）框架指导。

**Objective 1. 脊髓和上行敏化机制**
脊髓背角中的胶状质（substantia gelatinosa）是伤害性处理的关键门户，整合外周输入与下行调制。该区域通过兴奋性中间神经元、抑制性中间神经元和胶质细胞之间的相互作用主动调节伤害性信号。损伤后，初级传入驱动改变、中间神经元连接重塑、胶质细胞反应性以及下行控制减弱可导致背角传递向敏化转变。疼痛信号也可能来自侧支和未受损神经，扩大疼痛来源。中间神经元功能失调可直接导致异常性疼痛和痛觉过敏。脊髓机制因异常性疼痛表型而异：静态异常性疼痛主要由GABA或甘氨酸信号受损导致的中间神经元去抑制引起；动态异常性疼痛与更多变的兴奋性和抑制性信号相关。这些发现支持背角环路机制的异质性，表明慢性疼痛并非单一脊髓机制。上行机制将脊髓敏化延伸至大脑疼痛处理。伤害性信号通过脊髓丘脑束（spinothalamic tract, STT）上行至丘脑和躯体感觉皮层。这些上行白质通路的结构异常，包括STT和丘脑辐射，与疼痛强度、病程、焦虑、抑郁和灾难化相关，表明慢性疼痛涉及增强的脊髓传递和改变的上行感觉通路，并与情感和认知维度相互作用。

**Objective 2. 下行、神经化学和内源性大麻素调制**
上行伤害性信号与下行调制通路动态相互作用，特别是通过中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）、延髓头端腹内侧区（rostral ventromedial medulla, RVM）和蓝斑（locus coeruleus, LC）。这些系统可根据神经递质平衡、应激状态和环路背景抑制或增强伤害性传递。PAG是一个多功能枢纽，协调伤害性、情感、认知、防御和自主反应。PAG的不同亚区支持阿片和非阿片通路，而RVM通过ON、OFF和中性细胞作为最终共同中继，影响脊髓伤害性感受。蓝斑-去甲肾上腺素通路贡献于下行抑制，但慢性疼痛可能降低该系统的抑制效能，并导致共病焦虑、抑郁和睡眠障碍。慢性疼痛与兴奋性信号增加、GABA能和甘氨酸能抑制减弱、以及去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、内源性阿片肽和内源性大麻素等下行调制改变相关。这些变化促进中枢敏化、异常性疼痛、痛觉过敏、疼痛抑制受损、情感性疼痛处理，并增加对奖赏/成瘾过程的易感性。内源性大麻素系统在正常情况下通过大麻素受体减少谷氨酸和P物质释放、降低突触后兴奋性并限制胶质驱动的炎症。但在神经病理性疼痛中，该系统可能失调，背角神经元兴奋性通过一系列兴奋性、抑制性和胶质机制被放大，减少GABA能和甘氨酸能抑制，小胶质细胞和星形胶质细胞激活进一步放大背角神经元兴奋性，促进中枢敏化。转化证据表明，慢性疼痛的临床改善可能伴有内源性大麻素相关脂质信号的可测量变化。

**Objective 3. 上脊髓、奖赏、情感和异质性机制**
上脊髓结构，包括杏仁核、前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）、前额叶皮层和前岛叶，整合疼痛的感觉、情感和认知维度。慢性疼痛通过适应不良的神经可塑性破坏这些系统，将处理从突显网络转向默认模式网络，强化消极、自我聚焦的重新评估、反刍和情绪困扰。当前额叶抑制控制减弱时，杏仁核对威胁检测和疼痛情绪反应的影响可能增强，损害重新评估和下行调制。奖赏回路也根据个体如何关注、评价和优先处理疼痛而变化。慢性疼痛中伏隔核（nucleus accumbens, NAc）信号改变可能更依赖于哪些反应被强化，而非疼痛强度本身。在下背痛中，NAc与腹内侧前额叶皮层之间的连接性以及这些环路内的奖赏学习预测了从急性向慢性疼痛的转变。当奖赏学习失调时，回避可能变得比参与有价值活动更具强化作用，加速慢性化。慢性疼痛与物质使用障碍之间的关系反映了疼痛、奖赏和成瘾环路的显著重叠。有较高阿片类药物滥用风险的慢性疼痛患者右杏仁核的基线阿片受体可用性更高。这些变化与前额叶网络相互作用，当这些网络受损时，对阿片渴求的抵抗力可能减弱。慢性疼痛中阿片受体激活可能产生烦躁不安并触发神经炎症级联反应，激活的小胶质细胞和星形胶质细胞释放细胞因子和前列腺素，增加兴奋性谷氨酸能信号并削弱抑制性GABA能控制。新兴证据表明，慢性疼痛、物质使用易感性和多巴胺失调可能受肠道微生物组影响，包括生态失调、短链脂肪酸减少和肠屏障减弱。性相关疼痛差异反映了激素波动、神经免疫信号、中枢敏化、衰老和遗传/表观遗传因素的相互作用。慢性疼痛异质性伴随着CNS组织的可测量差异。心理干预研究表明，伏隔核连接性的强度和组织可能与疼痛是被回避还是维持有价值活动相关。灾难化思维和抑郁状态下的神经环路模式不同，并可能预测心理治疗反应。细胞应激反应通路如自噬-凋亡信号失调也可能参与疼痛持续。

**Integrated summary: 慢性疼痛的多水平神经生物学**
慢性疼痛的特征是独特的中枢神经系统（CNS）模式，包括背角敏化、下行调制改变、边缘-皮质连接性破坏、奖赏回路失调、神经免疫激活和细胞应激反应。这些机制不同于急性疼痛或无痛状态，发生在脊髓、脑干、皮质、边缘和细胞系统水平。慢性化通常始于适应不良的脊髓可塑性，背角敏化放大伤害性信号，当高级调制系统未能提供充分抑制时，这种放大信号可能持续存在。同时，奖赏和情感相关回路给疼痛赋予增强的情感和动机显著性，强化其持续性。免疫激活和细胞应激反应进一步维持这些适应不良状态，而奖赏回路失调可能增加疼痛慢性化和物质滥用的易感性。多层面功能障碍强调了需要基于机制的干预措施，针对慢性疼痛中涉及的特定CNS通路。综合证据支持一个整合模型，其中慢性疼痛反映了脊髓敏化、下行调制、奖赏学习、情感处理、细胞应激反应和行为强化之间的相互作用。慢性疼痛因此不仅仅是持续性伤害性输入的结果，还涉及对疼痛赋予意义、价值和动机显著性的环路的适应不良神经可塑性。这些过程可能部分通过针对恐惧、回避、抑郁、僵化和价值活动参与的心理知情干预来改变。