综述：周细胞和血脑屏障读出的差异可检测性在阿尔茨海默病临床连续谱中的变化：系统综述和荟萃分析

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Differential detectability of pericyte and blood–brain barrier readouts across the Alzheimer’s disease clinical continuum: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：在阿尔茨海默病（AD）中，神经血管单元和血脑屏障（BBB）异常使用生物学上不同的读出进行评估，通常跨越不同的队列，使得跨临床阶段和生物标志物领域的解释复杂化。方法：研究人员检索了主要数据库（从建库至2026年2月7日），寻找人类观察性研究，这些研究量化了认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和AD痴呆组中的脑脊液（CSF）可溶性血小板衍生生长因子受体-β（sPDGFRβ）、动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）K^trans或CSF/血清白蛋白商（QAlb）。主要对比是MCI与CN、AD痴呆与CN、AD痴呆与MCI。使用随机效应模型中的标准化均值差（SMD）分别分析结果，采用限制性最大似然估计和Hartung-Knapp调整。敏感性分析尽可能纳入淀粉样蛋白/AT(N)信息生物锚定和证据层级限制。结果：研究人员纳入了24项横断面研究（3,644名参与者）。与CN相比，MCI显示出更高的CSF sPDGFRβ（SMD 0.38, 95% CI 0.03–0.73）和DCE-MRI K^trans（SMD 0.91, 95% CI 0.09–1.73；高度异质性，基于5项研究），而QAlb的差异较小（SMD 0.19, 95% CI 0.01–0.37）。更严格的病因限制削弱了MCI阶段估计的稳健性，特别是在没有一致生物标志物确认的队列中，对早期AD特异性推断的影响。由于生物标志物确认的MCI阶段证据稀少，仅顶层（Tier 1）合并不可行。AD痴呆与CN的比较显示所有读出值均升高：CSF sPDGFRβ（SMD 0.43, 95% CI 0.12–0.73），K^trans（SMD 0.90, 95% CI 0.56–1.25；基于4项研究），和QAlb（SMD 0.28, 95% CI 0.10–0.45）。AD痴呆与MCI的比较显示CSF sPDGFRβ或QAlb无显著合并差异；K^trans合并因数据不足而无法进行。结论：周细胞和BBB相关的读出在AD临床连续谱中显示出读出特异性的横断面可检测性模式。K^trans结果应视为初步结果，因为证据基础小，而MCI阶段估计仍受病因不确定性的限制。总体而言，CSF sPDGFRβ、DCE-MRI K^trans和QAlb似乎相关但不可互换，当前的横断面证据不应被解释为显示时间优先性、个体内进展或头对头生物标志物优越性。系统综述注册：PROSPERO, CRD420251142518。

**1 Introduction**
阿尔茨海默病（AD）以淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau病理学为特征，但神经血管单元功能障碍，包括血管和血脑屏障（BBB）异常，在AD病理生理学中日益受到关注。周细胞是神经血管单元的关键组分，维持BBB完整性并调节内皮稳定性。在AD中，周细胞功能障碍可能导致BBB破坏，与血管失调、神经炎症和神经毒性蛋白清除受损相互作用。然而，在人类队列中，这一轴通过反映不同生物学层面的读出进行评估：脑脊液（CSF）可溶性血小板衍生生长因子受体-β（sPDGFRβ）作为周细胞相关信号，动态对比增强MRI（DCE-MRI）K^trans作为区域微血管通透性的影像标志物，而CSF/血清白蛋白商（QAlb）则作为相对全局的血脑屏障功能障碍标志物。这些指标反映周细胞–BBB轴的不同方面，并非可互换的单一过程证据。现有研究碎片化且方法学异质性大，三个读出在认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和AD痴呆组之间很少被系统比较。本系统综述和荟萃分析旨在检查这三个周细胞–BBB轴读出在AD临床连续谱中的阶段敏感性和可检测性，同时纳入基于生物锚定的MCI定义和淀粉样蛋白信息队列特征进行敏感性分析。

**2 Methods**
**2.1 Study design and protocol registration**
本系统综述和荟萃分析综合了周细胞和BBB相关读出的人类观察性证据，聚焦于CSF sPDGFRβ、DCE-MRI K^trans和QAlb三个定量可提取且生物学上不同的结局。协议前瞻性注册于PROSPERO（CRD420251142518）。定量综合聚焦于上述三个读出，血浆和死后测量未与之定量合并，临床阶段对比作为主要分析框架。报告遵循PRISMA 2020声明。纳入人类观察性研究（横断面、病例对照、队列），排除动物实验、体外实验和纯方法学报告。Aβ或AT(N)生物标志物信息用于病因学特征描述、证据层级分类和敏感性分析，而非作为主要合并的强制要求。三个结局作为周细胞–BBB轴的不同读出层面分别分析，不跨读出类别合并或视为可互换测量。

**2.2 Literature search strategy**
检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science Core Collection和Cochrane Library（建库至2026年2月7日），结合主题词和自由词覆盖AD、MCI、认知正常、周细胞、PDGFRβ、BBB功能障碍、K^trans和白蛋白商等概念。限制英语语言，手动筛选相关综述和纳入研究的参考文献，并利用引用追踪。

**2.3 Eligibility criteria and grouping framework**
纳入成人参与者，根据作者定义或公认临床诊断框架可归类为CN、MCI或AD痴呆。临床阶段分组为主要分析框架，Aβ或AT(N)生物标志物确认非强制性。CN组优先纳入Aβ阴性参与者；MCI组根据病因支持分为AD相关或病因不确定；AD痴呆需符合NIA-AA或NINCDS-ADRDA等标准。排除非AD病因的痴呆队列。研究需报告至少一个结局的定量数据：CSF sPDGFRβ、DCE-MRI K^trans或QAlb。每个结局类别分别进行荟萃分析。

**2.4 Study selection**
记录导入EndNote去重，在Microsoft Excel中筛选。两名评审员独立进行标题/摘要筛选和全文评估，不一致通过讨论或第三方裁定解决。选择过程总结于PRISMA流程图。

**2.5 Data extraction and harmonization**
使用结构化提取表提取研究级别信息，包括文献特征、国家、研究设计、诊断框架、Aβ/AT(N)生物标志物等。每个比较单元分配证据层级（Tier 1-3），基于病因确定性标准。提取还记录临床严重性、血管合并症、APOE ε4状态、MRI场强、DCE-MRI感兴趣区（ROI）和药代动力学模型等变量，用于描述性表格和异质性解释。QAlb因不同缩放报道，所有合并分析使用标准化均值差（SMD）。每个研究每读出每对比贡献最多一个效应量。对于DCE-MRI K^trans，按优先级选择ROI（海马/内侧颞叶、后扣带回/楔前叶、皮质灰质、白质）。需要时从图形中提取数据或联系作者。

**2.6 Evidence tier classification**
每个研究样本或分析比较单元分为三个证据层级：Tier 1为生物标志物确认的AD谱系（淀粉样蛋白PET阳性、CSF AD生物标志物证据或AT(N)分类）；Tier 2为临床疑似AD谱系但无队列范围生物标志物确认，但满足最低信息门槛（如明确AD诊断标准、排除非AD原因）；Tier 3为病因不确定，仅基于综合征级别分类。层级用于敏感性分析，限制于Tier 1+2证据。Tier 1-only综合因数据不足未执行。

**2.7 Risk of bias assessment**
使用Joanna Briggs Institute（JBI）分析性横断面研究关键评估清单（8条目）作为主要工具，并辅以AD特异性解释领域（诊断组定义清晰度、CN组污染风险、MCI病因学特征、AD痴呆分类特异性、排除非AD原因、测量程序清晰度、读出数据完整性、报告和分析透明度）。评估通过评审员共识完成，用于敏感性分析和叙述性解释。

**2.8 Statistical analysis**
每个读出分别进行主要荟萃分析，按临床阶段对比组织（MCI vs CN、AD痴呆 vs CN、AD痴呆 vs MCI）。使用随机效应模型（REML估计）和Hartung-Knapp调整，合并连续结局为SMD（Hedges' g）。当至少3个独立研究可用时进行荟萃分析。异质性用Cochran's Q、I²和τ²评估，并报告95%预测区间。敏感性分析包括限制于Tier 1+2证据、留一法、排除病因不确定MCI、排除混合痴呆、排除图形提取数据等。未进行亚组分析或荟萃回归因研究数量有限。探索性漏斗图用于有足够研究的对比（QAlb的MCI vs CN和AD痴呆 vs CN），Egger检验用于至少10个研究的对比。所有检验双侧，α=0.05。分析在R 4.4.2中使用meta和metafor包进行。

**3 Results**
**3.1 Study selection**
数据库检索共获得5,283条记录，去重后4,077条进行标题/摘要筛选，188篇全文评估，另1篇通过引用追踪获得，共189篇评估。最终纳入24项研究进行系统综述和定量综合。全文排除原因包括结局不合格、发表类型或研究设计不合格、组别不合格或不相关等。

**3.2 Study characteristics, evidence structure, and risk of bias**
24项研究共3,644名参与者，覆盖临床连续谱。10项研究报道CSF sPDGFRβ，8项报道DCE-MRI K^trans，14项报道QAlb。研究特征和证据结构总结于表1。JBI关键评估显示，方法学关注点多与临床组定义和病因学特征相关，而非测量程序。常见问题包括MCI病因描述不足、CN组生物标志物状态或污染风险描述有限、非AD原因排除不完整等。APOE ε4状态、血管合并症、认知严重性等变量报道不一致。

**3.3 CSF sPDGFRβ**
MCI vs CN对比（9项研究）：MCI组CSF sPDGFRβ水平高于CN组（SMD=0.38, 95% CI 0.03–0.73, p=0.03; I²=78%）。AD痴呆 vs CN对比（5项研究）：AD痴呆组高于CN组（SMD=0.43, 95% CI 0.12–0.73, p=0.006; I²=51%）。AD痴呆 vs MCI直接对比（4项研究）：无显著差异（SMD=0.07, 95% CI -0.48–0.61, p=0.81; I²=76%）。

**3.4 DCE-MRI K^trans**
MCI vs CN对比（5项研究）：MCI组K^trans值高于CN组（SMD=0.91, 95% CI 0.09–1.73, p=0.03; I²=92%）。AD痴呆 vs CN对比（4项研究）：AD痴呆组高于CN组（SMD=0.90, 95% CI 0.56–1.25, p<0.00001; I²=40%）。仅1项研究报道AD痴呆 vs MCI直接对比，未进行合并分析。

**3.5 QAlb**
MCI vs CN对比（10项研究）：MCI组QAlb略高于CN组（SMD=0.19, 95% CI 0.01–0.37, p=0.04; I²=0%）。AD痴呆 vs CN对比（12项研究）：AD痴呆组高于CN组（SMD=0.28, 95% CI 0.10–0.45, p=0.002; I²=48%）。AD痴呆 vs MCI直接对比（8项研究）：无显著差异（SMD=0.05, 95% CI -0.25–0.34, p=0.76; I²=57%）。

**3.6 Cross-sectional stage-sensitive pattern across biomarker levels**
汇总图显示，与CN相比，CSF sPDGFRβ和DCE-MRI K^trans在MCI和AD痴呆对比中均升高，而QAlb在MCI对比中仅显示小升高，在AD痴呆对比中更明显。直接AD痴呆 vs MCI对比对于CSF sPDGFRβ和QAlb均不显著，K^trans因数据不足无法合并。总体模式提示CSF sPDGFRβ和DCE-MRI K^trans在MCI阶段的可检测性高于QAlb，但直接症状阶段分离仍有限。

**3.7 Sensitivity and robustness analyses**
对于CSF sPDGFRβ，排除病因不确定MCI后MCI vs CN估计减弱且不再显著（SMD=0.33, 95% CI -0.11–0.76, p=0.14; I²=59%）；排除混合痴呆后AD痴呆 vs CN估计效应更大且无异质性（SMD=0.57, 95% CI 0.33–0.81, p<0.00001; I²=0%）。对于QAlb，MCI vs CN对比在限制于Tier 1+2证据后不再显著（SMD=0.21, 95% CI -0.06–0.48, p=0.13; I²=0%），AD痴呆 vs CN对比限制后仍为正但未达显著（SMD=0.40, 95% CI -0.05–0.85, p=0.08; I²=60%）。Tier 1-only融合因数据不足无法进行。DCE-MRI K^trans的进一步限制分析因研究数量少未进行，其结果谨慎解释。留一法分析未实质性改变总体模式，但MCI阶段对比更敏感。漏斗图和Egger检验对QAlb的两个对比未提示小研究效应。

**4 Discussion**
本荟萃分析表明，周细胞和BBB相关读出在AD临床连续谱中显示出阶段敏感性和水平依赖性差异，但非简单单调模式。CSF sPDGFRβ（周细胞损伤信号）和DCE-MRI K^trans（区域微血管通透性）在MCI和AD痴呆中均高于CN，但MCI阶段K^trans估计高度异质。QAlb（全局血-脑脊液屏障通透性）在MCI中仅显示小差异，在AD痴呆中更明显。直接AD痴呆 vs MCI对比不显著。CSF sPDGFRβ的MCI阶段结果在病因更严格限制后减弱，不支持其作为AD特异性分期标志物。DCE-MRI K^trans证据基础小且方法学差异大，结果应视为初步。QAlb受年龄、性别、CSF周转等因素影响，可能限制其阶段特异性。病因异质性（临床阶段分类中混合病因）是MCI阶段估计稳健性有限的关键原因。APOE ε4状态、血管合并症、性别等潜在调节因子因报道不一致未能进行定量分析。三个读出生物学上不等价，不可互换。局限性包括：异质性高、预测区间宽、K^trans证据稀疏、直接AD痴呆 vs MCI数据不足、大部分为横断面设计、QAlb不同缩放导致SMD依赖。未来研究需生物锚定MCI队列、更协调的影像方案、以及同一受试者内多模态纵向设计，以超越横断面可检测性，理解时间关系和空间关系。