氢气吸入通过抑制肺-脑轴介导的富含pTau217的细胞外囊泡传递，减轻老年小鼠机械通气引起的术后认知功能障碍

《Journal of Neuroinflammation》：Hydrogen inhalation attenuates mechanical ventilation-induced postoperative cognitive dysfunction in aged mice by inhibiting the lung–brain axis-mediated transmission of pTau217-enriched extracellular vesicles

　　

摘要

机械通气是一种不可或缺的呼吸支持手段；然而，越来越多的证据表明，它可能是易感老年患者术后认知功能障碍的主要诱因。尽管存在这种潜在关联，但机械通气引起的肺部压力究竟通过何种肺-脑机制导致认知功能损害和神经退行性变化，目前仍不清楚。为阐明这种器官间的相互作用，我们首先对老年手术患者的血浆外泌体进行了观察性分析。研究发现，全身麻醉、手术以及机械通气与术后循环中源自外泌体的pTau217水平显著升高有关，同时蛋白质组特征也显示出以肺部相关标志物为主的改变。在老年小鼠的机械通气模型中，我们追踪了富含pTau217的外泌体从肺部快速传至大脑的过程（0–6小时），以及随后发生的小胶质细胞活化与认知功能下降现象。综合单细胞RNA测序和代谢组学分析的结果显示，这些外泌体来源于支气管上皮细胞，这表明存在严重的代谢紊乱。吸入氢气可以有效避免这种代谢危机，从而抑制局部Tau蛋白的过度磷酸化，阻止富含pTau217的外泌体释放。这一上游阻断措施进而避免了小胶质细胞活化，恢复了认知功能。这些发现揭示了一种病理性的肺-脑轴：机械通气引发的代谢紊乱促使pTau217通过外泌体传播，最终在老年小鼠中引发术后认知功能障碍。重要的是，氢气治疗能够恢复肺部的代谢平衡，从源头阻止这一传导过程，为围手术期保护衰老大脑提供了潜在的靶向干预方法。

图形摘要

吸入氢气可以逆转机械通气引起的肺部代谢紊乱，阻止富含pTau217的外泌体从肺部传播到大脑，进而减轻小胶质细胞活化及认知功能障碍。

机械通气是一种不可或缺的呼吸支持手段；然而，越来越多的证据表明，它可能是易感老年患者术后认知功能障碍的主要诱因。尽管存在这种潜在关联，但机械通气引起的肺部压力究竟通过何种肺-脑机制导致认知功能损害和神经退行性变化，目前仍不清楚。为阐明这种器官间的相互作用，我们首先对老年手术患者的血浆外泌体进行了观察性分析。研究发现，全身麻醉、手术以及机械通气与术后循环中源自外泌体的pTau217水平显著升高有关，同时蛋白质组特征也显示出以肺部相关标志物为主的改变。在老年小鼠的机械通气模型中，我们追踪了富含pTau217的外泌体从肺部快速传至大脑的过程（0–6小时），以及随后发生的小胶质细胞活化与认知功能下降现象。综合单细胞RNA测序和代谢组学分析的结果显示，这些外泌体来源于支气管上皮细胞，这表明存在严重的代谢紊乱。吸入氢气可以有效避免这种代谢危机，从而抑制局部Tau蛋白的过度磷酸化，阻止富含pTau217的外泌体释放。这一上游阻断措施进而避免了小胶质细胞活化，恢复了认知功能。这些发现揭示了一种病理性的肺-脑轴：机械通气引发的代谢紊乱促使pTau217通过外泌体传播，最终在老年小鼠中引发术后认知功能障碍。重要的是，氢气治疗能够恢复肺部的代谢平衡，从源头阻止这一传导过程，为围手术期保护衰老大脑提供了潜在的靶向干预方法。

图形摘要

吸入氢气可以逆转机械通气引起的肺部代谢紊乱，阻止富含pTau217的外泌体从肺部传播到大脑，进而减轻小胶质细胞活化及认知功能障碍。