综述：辅助生殖技术（ART）与乳腺癌风险：聚焦激素治疗

《Breast Cancer Research and Treatment》：Assisted Reproductive Technologies (ART) and breast cancer risk: hormonal treatments under the spotlight

　　

背景：辅助生殖技术（ART）如今已成为不孕症管理的基石。尽管这些治疗通常被认为是安全的，但对其潜在影响乳腺癌（BC）风险，尤其是特定女性亚群中的风险，已引发关注。目的：本叙述性综述旨在评估关于ART相关激素治疗与乳腺癌风险之间关联的最相关过去和当前文献，重点关注潜在生物学机制、流行病学证据和临床意义。方法：研究人员通过PubMed进行了文献检索，重点关注迄今为止发表的中到大型队列研究和病例对照研究、meta分析及指南。通过区分整体ART/体外受精（IVF）风险估计与药物特异性发现及亚组特异性风险修正因素来综合证据。当同一队列产生多篇出版物时，特别关注最新或最全面的报告。结果：迄今为止，当前证据不支持ART相关激素治疗后乳腺癌风险存在真实且一致的整体增加。大型人群基础研究和近期meta分析总体上令人放心，尤其是当ART治疗女性与未治疗的不孕女性而非一般人群进行比较时。一些研究报告了选定亚组中的适度风险升高，包括未产或未孕女性、接受重复或高剂量刺激周期的女性以及具有遗传性BC易感性的女性；然而，这些发现并不一致，且通常受残余混杂因素、亚组样本量小和剂量信息不完整的限制。孕酮补充在ART背景下似乎是安全的，没有一致证据表明BC风险增加。促性腺激素（包括hMG）可能暂时增加雌激素暴露，但大规模研究和meta分析通常未确认乳腺癌发病率的长期增加。

引言

在过去三十年中，辅助生殖技术（ART）的使用在全球范围内急剧扩展，反映了社会与医学的进步，使许多夫妇能够克服不孕症。不孕症现被确认为一个主要的全球健康问题：根据世界卫生组织（WHO），全球约六分之一的成年人（约17.5%）在生育期某阶段经历不孕。具体而言，高收入国家终生不孕患病率估计为17.8%，中低收入国家为16.5%。同样，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）报告，全球20-44岁女性中持续至少12个月的不孕影响8-12%。鉴于这一显著患病率，越来越多的女性接受生育治疗，从而面临与激素暴露相关的潜在长期健康影响。这种日益增加的暴露引发了关于可能的长期不良效应的持续关注，特别是发生激素敏感性恶性肿瘤的风险。其中，乳腺癌（BC）是研究最频繁的，其次是卵巢癌和子宫内膜癌。这些肿瘤特别值得关注，因为其发展与激素调节密切相关，而激素调节可能在生育治疗期间显著改变。重要的是，不孕症本身与激素和代谢改变相关，如无排卵、长期暴露于未拮抗的雌激素以及多囊卵巢综合征（PCOS）等内分泌疾病。这些内在风险因素使评估ART后癌症风险的研究变得复杂，因为难以区分不孕症本身与药物性卵巢刺激的肿瘤学影响。此外，接受ART的女性通常比一般人群接受更密切的医疗监测，这可能引入检测偏倚，导致癌症诊断表面上的增加。另一个方法论问题涉及参考人群的选择。成功ART后受孕的女性可能因近期分娩而非ART暴露本身而面临暂时增加的乳腺癌风险。Nichols等人（2019）表明，与未产女性相比，年龄小于55岁的经产女性在分娩后约五年乳腺癌风险达到峰值，随后逐渐下降。先前研究已报告近期分娩会带来短期乳腺癌风险增加，可能持续10年或更久，并在初产年龄较大的女性中放大。当比较ART治疗女性的乳腺癌发病率与包括经产和未产女性的一般女性人群时，如果近期分娩未被充分调整，风险可能显得人为增加。这种偏倚在某些队列中可能较小，但可能部分解释ART后观察到的乳腺癌发病率短期增加。因此，使用未治疗的不孕女性或适当调整的经产对照的研究可能比仅与一般人群的比较提供更可靠的估计。从生物学角度看，卵巢刺激与癌变之间的关联在理论上具有合理性。生育药物如克罗米芬、促性腺激素和孕酮主要通过激素机制发挥作用，改变下丘脑-垂体-卵巢轴，导致循环雌激素和孕酮水平显著波动。雌激素暴露长期以来被认为通过多种机制参与乳腺癌变：促进细胞增殖，通过活性代谢物诱导DNA损伤，并通过雌激素受体（ER）激活调节基因表达。同样，孕酮已被证明影响乳腺上皮增殖和分化，尽管其在肿瘤发生中的确切作用仍有争议。重复卵巢刺激与外源性激素给药的结合因此引发了关于对乳腺组织累积效应的担忧。流行病学研究产生了矛盾的结果。早期研究提示使用排卵诱导剂后乳腺癌风险可能增加，特别是在重复治疗周期或高累积药物剂量后。然而，更近期的大规模队列研究和meta分析未发现一致证据表明暴露于ART的女性与未接受此类治疗的不孕女性相比乳腺癌风险增加。尽管如此，研究设计、人群特征、药物方案和随访时长的变异性继续限制着得出明确结论的能力。2008年，估计发达国家约10%的夫妇使用了医学辅助生殖技术（ART）。到2004年，约1%的儿童通过ART出生，2004年至2010年间，约740万美国女性接受了不孕治疗。雌激素和孕酮的暴露时长在乳腺癌（BC）风险中起关键作用，如与晚初次妊娠、早初潮、晚绝经和长期激素治疗使用相关的证据所示。因此，生育药物是否影响乳腺癌发病率已成为一个备受关注的话题。鉴于ART使用的增加、平均孕产妇年龄的上升以及不孕症与既定乳腺癌风险因素的重叠，阐明生育治疗与肿瘤学风险之间的关系既具有科学意义也具有临床相关性。理解这种关联对于基于证据的患者咨询、风险-获益评估以及ART方案的长期安全性评估至关重要。本综述旨在提供关于辅助生殖技术（ART）与乳腺癌风险之间潜在关联的当前证据的综合合成，特别强调克罗米芬、促性腺激素和孕酮的使用。研究人员批判性地审视了流行病学、临床和机制研究，识别了可能风险增加的亚组，评估了方法学局限性，并突出了文献中的空白。目标是提供清晰的、基于证据的视角，以指导临床决策并告知生殖医学的未来研究。

方法

在PubMed^?数据库中进行了全面的文献检索，以识别评估辅助生殖技术（ART）与女性癌症风险之间关联的研究，特别关注乳腺癌。检索截至2025年5月，并包括医学主题词（MeSH）和自由文本术语的组合，如“assisted reproductive technologies”，“ART”，“in vitro fertilization”，“IVF”，“ovarian stimulation”，“clomiphene”，“gonadotropins”，“FSH”，“LH”，“hCG”，“progesterone”和“breast cancer risk”。初步筛选阶段未应用语言限制，但仅纳入英文发表的研究进行全文审阅。还手动筛选了选定论文和近期系统综述的参考文献列表，以识别初始数据库检索未捕获的其他相关研究。所有检索记录的标题和摘要由两名审阅者独立筛选以评估合格性，并获得所有潜在相关文章的全文。纳入标准为：原始队列研究、病例对照研究或巢式病例对照研究，评估ART或特定生育药物（克罗米芬、促性腺激素或孕酮）与乳腺癌或其他女性癌症风险的关联。合格研究需报告效应估计值，包括比值比（OR）、相对风险（RR）或风险比（HR），并附有相应的95%置信区间（CI），且需包含未暴露于生育药物的不孕女性或一般女性人群作为对照组。排除标准包括：参与者少于1000例、随访时间短于五年、病例报告、病例系列、社论、评论、会议摘要或非人类研究。当同一队列发表多篇论文时，选择最新或最全面的研究。两名作者使用标准化数据提取表独立提取合格研究的数据，以确保一致性和准确性。对于每项研究，记录作者、年份、国家等书目细节，以及研究设计和样本量。收集生育药物暴露的详细信息，包括药物类型、累积剂量和治疗周期数。还提取了人群特征，包括治疗年龄、不孕原因和产次，以及随访时长和结局评估时间。仔细记录了报告结局，包括乳腺癌发病率及效应估计值及其置信区间。鉴于研究设计、暴露定义和结局报告存在异质性，进行了定性合成而非正式meta分析。根据评估的生育药物类型以及结局是否特指乳腺癌或更广泛的女性癌症对研究进行分组。需注意，本工作是叙述性综述，而非在PROSPERO注册的系统综述。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究的方法学质量和偏倚风险，该量表评估研究组选择、暴露组与非暴露组的可比性以及结局确定。每项研究评分0-9分，7分及以上视为高方法学质量。审阅者之间的质量评估差异通过共识解决，必要时由第三位作者仲裁。研究中常见的局限性包括随访期短、对潜在混杂因素（如体重指数和家族史）调整不足以及药物暴露定义存在异质性。由于本综述基于已发表数据，无需伦理批准或知情同意。尽管本工作是叙述性综述而非PROSPERO注册的系统综述，但适用时使用了PRISMA 2020流程图以透明报告研究选择过程（图1）。

结果

ART或生育治疗后的整体乳腺癌风险

评估ART或生育治疗整体的大规模研究为解释乳腺癌风险提供了最合适的框架，因为许多队列包含混合药物暴露，无法可靠地归因于单一激素药物。Venn等人报告了IVF相关生育药物暴露后乳腺癌或卵巢癌无总体过量，但治疗后第一年内观察到了乳腺癌和子宫癌诊断的短暂增加，可能反映了短期监测或检测效应，而非因果性长期关联。Williams等人基于英国人群的大型关联研究，包括超过266,000名接受辅助生殖的女性，发现乳腺癌风险无总体增加。报告了原位癌的小幅增加，并与治疗周期数相关，但未观察到浸润性乳腺癌的显著过量。这些发现表明，ART后加强的医疗监测和筛查可能部分促进了早期或原位病变的检测。更近期的研究和综述总体上支持令人放心的解释。Diakosavvas等人强调不孕症与癌症共享多个潜在混杂因素，包括无排卵、未产、肥胖和吸烟。Vassard等人报告了ART后乳腺癌风险适度增加，尤其是在40岁及以上开始治疗的女性中；然而，解释需谨慎，因为初产年龄、产次、近期分娩和潜在不孕症可能独立于ART暴露影响乳腺癌风险。近期的综述和meta分析进一步支持缺乏一致的整体关联。Furlong等人得出结论，大多数研究未显示注射或口服生育药物后乳腺癌风险显著增加。Liu等人发现，在有乳腺癌家族史或BRCA突变的女性中未发现显著增加。Mihai等人同样得出结论，IVF似乎未显著增加整体乳腺癌风险，而年龄、遗传易感性、激素暴露水平和乳腺密度等个体因素可能修饰风险。最后，Chen等人2024年的meta分析发现，暴露与未暴露女性之间乳腺癌风险无统计学显著差异，但卵巢刺激后卵巢癌风险增加，支持对女性癌症结局进行部位特异性解释。总体而言，将ART作为广泛暴露评估的研究对乳腺癌通常令人放心，但选定环境中报告的适度增加应结合残余混杂、对照组选择、分娩后时间和检测偏倚来解释。

药物特异性证据：克罗米芬（CC）与乳腺癌风险

在排卵诱导药物中，克罗米芬（CC）和人绝经期促性腺激素（hMG）自20世纪60年代起使用，尽管现在部分已被重组促卵泡激素取代。CC仍是无排卵周期女性的首选治疗。其作用机制基于与雌激素的结构相似性，使其能够结合下丘脑-垂体轴中的雌激素受体（ER），产生受体饱和。这减少了受体可用性，且由于CC的弱雌激素效应，抑制了正常负反馈机制。结果，促性腺激素释放激素（GnRH）分泌增加，提高了正常月经女性中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）激增的频率。尽管在无排卵女性中使用数十年，CC与乳腺癌之间的关联仍有争议。证据应谨慎解释，因为多项研究包含混合暴露、小暴露亚组和不同对照组人群。因此，当同一队列产生多篇出版物时，优先考虑最新或最全面的报告。Lerner-Geva等人（2006）报告了CC治疗女性与未治疗女性相比风险增加（HR=1.49；95% CI: 1.15-1.93）。然而，此关联应谨慎解释，因为不能排除不孕特征、产次、治疗指征和医疗监测的残余混杂。因此，该发现最好被视为观察性队列中的信号，而非CC直接因果效应的证据。重要的是，即使控制传统BC风险因素后，这种增加风险仍持续存在，提示CC的潜在直接作用。虽然CC导致的更高促性腺激素水平未直接与BC风险相关，但动物研究证据表明LH诱导的卵巢过度刺激可能导致乳腺增生和癌症易感性。CC可能通过阻断ER（抗雌激素效应）和诱导转录活性（雌激素效应）影响BC风险。Potashnik等人（1999）对1,197名不孕女性进行了17.9年的长期随访。在780名接受CC和/或hMG治疗的女性中，识别出38例癌症，包括20例乳腺癌（SIR 1.40；95% CI: 0.83-2.10），表明与一般人群相比无显著增加。有趣的是，BC的最高SIR（2.6；95% CI: 1.19-5.0）出现在仅接受1-2个CC周期的患者中，大多在五个治疗周期内且累积剂量≤2,000 mg，提示生育药物不太可能是癌症发展的贡献因素。Jensen等人（2007）评估了54,362名丹麦不孕女性与生育药物相关的BC风险。中位随访8.8年。CC是最常用的药物（31%病例；33%亚队列），其次是hCG、促性腺激素、GnRH和孕酮。随访期间，331名女性发展为浸润性BC（中位年龄44岁）。调整生殖因素后，未发现BC风险与CC、促性腺激素、hCG或GnRH之间存在显著关联。仅孕酮使用与增加的BC风险相关（RR 3.36；95% CI: 1.60-7.07）。Calderon-Margalit等人（2008）在耶路撒冷15,426名经产女性的人群队列中评估了排卵诱导治疗。在整体排卵诱导治疗和CC暴露后报告了风险增加，尤其是在超过12个月后受孕的女性中。然而，由于不孕持续时间、治疗指征和产次相关因素可能影响乳腺癌风险，这些发现应视为亚组特异性和假设生成性的。Dor等人（2001）研究了5,026名接受IVF女性的癌症发病率。首次IVF平均年龄34±6.4岁，随访结束于37.5±7.1岁。观察到27例癌症，预期35.6例（SIR 0.76；95% CI: 0.50-1.10），乳腺是最常见部位。尽管无排卵不孕女性显示BC风险增加40%，但治疗与未治疗女性之间未出现显著差异，提示癌症可能受激素变化而非排卵诱导本身影响。

药物特异性证据：基于促性腺激素的卵巢刺激，包括hMG、FSH和LH

促性腺激素，包括人绝经期促性腺激素（hMG）、促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH），是ART中控制性卵巢刺激方案的核心。由于hMG本身是一种含促性腺激素的制剂，关于hMG的证据在更广泛的促性腺激素部分内讨论，而非作为单独类别。这种组织方式更好地反映了发表文献的结构，其中治疗方案通常包含混合促性腺激素暴露。生物学上，促性腺激素不直接作用于乳腺组织，但可在刺激周期中显著增加循环雌激素水平。这为激素敏感性乳腺组织中的增殖效应创建了理论上的担忧。实验数据还表明，卵巢刺激期间的高雌激素环境可能影响基因表达、DNA修复途径、印记和甲基化模式。然而，仅生物学合理性不足以确定临床风险，流行病学证据仍是解释的关键基础。在Jensen等人（2007）的大型丹麦队列中，促性腺激素暴露后未观察到乳腺癌发病率总体增加，但未产女性中报告了适度升高。美国不孕队列的早期发现提示排卵刺激药物后可能存在长期关联；然而，Brinton等人（2014）更新的30年分析提供了该队列最完整的证据，因此被视为解释的主要来源。在该更新报告中，促性腺激素使用与未孕女性中的浸润性乳腺癌相关（HR 1.98；95% CI, 1.04-3.60），而全队列中未观察到总体关联。这种模式提示，潜在不孕症、妊娠缺失和亚组特征可能比单独的促性腺激素暴露更相关。病例对照研究报告了长期hMG暴露后可能的风险升高。Burkman等人发现，使用hMG超过六个月或至少六个周期的女性风险适度增加，Taheripanah等人报告，暴露于hMG更长时间的女性风险增加，而较短暴露与乳腺癌风险无关。这些发现受累积剂量信息不完整以及难以将治疗效应与不孕严重程度和持续时间分离的限制。相比之下，大型注册研究和meta分析总体上令人放心。Guleria等人（2019）中位随访超过20年，发现促性腺激素暴露与乳腺癌之间无显著总体关联。Sergentanis等人（2014）、Beebeejaun等人（2021）和Cullinane等人（2022）同样未识别出控制性卵巢刺激或促性腺激素暴露后乳腺癌风险的显著增加。在一级家族史或BRCA1/2突变女性中的亚组发现仍然有限且统计上不确定。这些研究的局限性包括异质性、随访时长可变、对混杂因素调整不充分以及关于具体药物和剂量的细节不足。有趣的是，一些数据提示潜在保护效应。Orgéas等人（2009）报告了仅使用促性腺激素的女性中BC风险降低，尽管统计效力有限。Russo等人的啮齿动物实验研究表明，向未交配大鼠给予人绒毛膜促性腺激素（hCG）导致乳腺肿瘤发生率和多发性呈剂量依赖性降低，提示BC预防的可能激素机制。总体而言，当前证据不支持基于促性腺激素的卵巢刺激（包括hMG）后乳腺癌风险的一致增加。报告的增加主要局限于选定亚组，如未产或未孕女性或长期暴露者，应结合残余混杂、不完整剂量数据和对照组局限性来解释。

药物特异性证据：孕酮与黄体期支持

辅助生殖技术（ART），特别是体外受精（IVF），已彻底改变了不孕症管理。ART成功的一个核心组成部分是准备和维持最佳子宫内膜环境以利于胚胎着床。孕酮是一种主要由黄体产生随后由胎盘产生的类固醇激素，对于建立子宫内膜容受性至关重要。在自然月经周期的黄体期，孕酮水平升高将增殖期子宫内膜转化为分泌期，支持胚胎着床。孕酮还抑制进一步卵泡发育并调节免疫反应以促进胚胎耐受。然而，在ART周期中，黄体期功能常因卵巢刺激或GnRH类似物给药而受损，导致黄体期缺陷（LPD）。LPD导致子宫内膜发育不佳，若不纠正则会降低着床率。孕酮补充通常在取卵日或胚胎移植日开始，并持续至胎盘孕酮产生充足（约妊娠10-12周），有效对抗此缺陷。给药途径包括阴道、口服、直肠、皮下或肌内，使用天然和合成孕激素。证据一致表明孕酮补充提高着床率和活产率，尽管最佳剂量、途径和持续时间仍在研究中。孕酮在乳腺组织发育和功能中也起关键作用。通过乳腺上皮细胞中表达的孕酮受体（PR）发挥作用，它刺激青春期和妊娠期间的乳腺小叶-腺泡发育，通常与雌激素协同。然而，孕酮与乳腺癌之间的关系复杂且依赖于环境。孕酮对乳腺上皮细胞表现出促有丝分裂效应，在某些条件下可能促进肿瘤发生。虽然内源性孕酮在妊娠期间通常对乳腺癌有保护作用，但外源性孕酮，特别是在激素替代疗法中，与风险增加相关。在激素受体阳性乳腺癌中，孕酮可通过旁分泌途径（包括RANKL和Wnt信号）刺激细胞增殖。关于ART中孕酮使用与乳腺癌风险的数据总体上令人放心，尽管早期发现存在分歧。Jensen等人（2007）报告了孕酮使用者中风险增加，但仅13例乳腺癌病例暴露于孕酮，大多数参与者还接受了其他生育药物，且未识别出剂量-反应关系。因此，此结果应谨慎解释，不应视为孕酮特异性效应的确定性证据。近期的meta分析加强了缺乏显著关联的结论。Cullinane等人（2022）对25项研究进行的meta分析旨在确定不同生育治疗（克罗米芬、人绒毛膜促性腺激素、促性腺激素类似物和孕酮）与乳腺癌之间是否存在因果关系。检查特定孕酮暴露报告了汇总比值比1.11（95% CI: 0.76-1.61），表明乳腺癌发病率无统计学显著增加，尽管研究间存在显著异质性（I²=86%, p<0.001）。2024年美国生殖医学学会（ASRM）指南“生育药物与癌症”也得出结论，ART（包括孕酮给药）似乎不增加乳腺癌风险。尽管如此，某些亚组需要仔细考虑。乳腺癌幸存者，特别是激素受体阳性疾病患者，如果暴露于基于激素的生育治疗，可能面临更高风险。非激素ART方案，如自然周期IVF，通常更受青睐以最小化对激素敏感组织的潜在刺激。携带BRCA1或BRCA2突变的女性也需特别关注，因为改变的孕酮代谢或受体功能可能在理论上增加乳腺组织易感性，尽管具体证据仍然有限。在这些高风险人群中，强烈建议个体化生育计划和肿瘤学咨询。

亚组特异性风险修正因素与方法学解释

在整个文献中，乳腺癌风险增加的最一致信号并非在整体ART暴露人群中观察到，而是在选定亚组中。这些包括未产或未孕女性、接受重复或高剂量刺激周期的女性、在较大生殖年龄接受治疗的女性以及有乳腺癌家族史或遗传易感性的女性。然而，这些亚组发现并非在所有研究中一致，且通常基于少量暴露病例。几个方法学问题可能解释部分异质性。首先，不孕症本身可能与难以与治疗效应分离的内分泌和代谢风险因素相关。其次，ART治疗女性通常比一般人群接受更密切的医疗监测，这可能增加早期或原位乳腺癌的检测。第三，成功的ART后可能伴随近期分娩，而近期分娩本身与乳腺癌风险暂时增加相关；如果将ART治疗经产女性与包括经产和未产女性的一般人群进行比较，风险估计可能向上偏倚。最后，许多研究缺乏累积剂量、周期数、治疗方案和末次分娩时间的详细信息。因此，使用未治疗不孕女性作为对照组、调整产次和分娩后时间、并依赖同一队列最新或最全面随访的研究为临床解释提供了最可靠的估计。

结论

当前证据不支持ART或生育药物暴露后乳腺癌风险存在一致的整体增加。大型人群基础研究和近期meta分析总体上令人放心，尤其是当ART治疗女性与未治疗的不孕女性而非一般人群进行比较时。一些研究报告了特定亚组中乳腺癌风险的适度增加，包括未产或未孕女性、暴露于重复或高剂量刺激周期的女性、在较大生殖年龄接受治疗的女性以及有乳腺癌家族史或遗传易感性的女性。然而，这些发现并非在所有研究中一致，且通常受亚组样本量小、暴露定义异质性、剂量数据信息不完整以及不孕相关因素的残余混杂所限制。对成功ART后乳腺癌发病率短期增加的解释也需谨慎，因为近期分娩本身可能暂时增加乳腺癌风险。因此，与一般女性人群的比较可能高估ART相关风险，如果产次、末次分娩时间和医疗监测强度未被充分考虑。总体而言，现有证据令人放心，但并不完全排除在选定高风险亚组中微小风险增加的可能性。未来研究应优先考虑长期随访、准确的药物特异性和剂量特异性暴露数据、适当的不孕对照组，以及调整产次、分娩后时间、家族史和遗传易感性。在获得更确切的证据之前，对于具有额外乳腺癌风险因素并接受ART的女性，可考虑个体化咨询和风险适应的乳腺监测。