《Journal of Molecular Neuroscience》：Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta (PPARδ) as a Metabolic Gatekeeper of Cerebrovascular Integrity
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过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）是一种在血管系统中高表达的核受体，在协调多生理系统的血管与代谢稳态中发挥核心作用。近期研究凸显了PPARδ调控内皮脂肪酸氧化、增强代谢灵活性及调节血管适应与修复关键血管生成反应的显著能力。除代谢功能外，PPARδ还通过
过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）是一种在血管系统中高表达的核受体，在协调多生理系统的血管与代谢稳态中发挥核心作用。近期研究凸显了PPARδ调控内皮脂肪酸氧化、增强代谢灵活性及调节血管适应与修复关键血管生成反应的显著能力。除代谢功能外，PPARδ还通过协调多种保护通路维持脑微血管稳态，包括内皮修复、血脑屏障完整性维持、线粒体生物发生及神经血管单元稳定性，共同增强内皮应激耐受性。PPARδ信号失调已被证实参与多种血管及神经退行性疾病的发生发展，凸显其临床相关性。本综述整合了当前关于PPARδ介导的信号通路的研究发现，评估其作为潜在治疗靶点的价值，进一步探讨了其在不同病理背景下的机制作用，并讨论了旨在利用PPARδ调控实现血管及神经保护治疗的新型转化策略。
引言
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）属于核受体超家族，包含PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三个主要亚型。与其他亚型类似，PPARδ作为配体激活的转录因子，介导多种代谢与细胞进程。PPARδ在血管系统中高表达，可感知脂质来源配体，组装维持内皮稳态所必需的基因网络。PPARδ被内源性脂肪酸或合成激动剂激活后，与视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，结合过氧化物酶体增殖物反应元件（PPREs）以调控基因转录。PPARδ已被确定为血管稳态的主要调节因子，通过抑制炎症通路、提高代谢效率及减轻病理性渗漏发挥作用。上述发现提示PPARδ参与脑微血管发病机制，并使其成为恢复缺血及神经血管炎症相关疾病中神经血管功能的潜力治疗靶点。本综述将PPARδ重新定位为脑微血管功能的关键调节因子，强调其在神经血管及代谢性脑部疾病中的治疗潜力。
PPARδ作为内皮脂肪酸氧化（FAO）的驱动因子
PPARδ通过多种机制调控内皮细胞（EC）功能，增强细胞应激抵抗能力，包括抑制氧化应激、炎症反应、凋亡及血栓形成信号，同时调节血管细胞增殖与存活。在血管内皮中，PPARδ的部分效应通过调控脂肪酸氧化（FAO）实现，该代谢通路对内皮能量稳态及血管生成能力至关重要。PPARδ在内皮细胞中的代谢作用具有高度环境依赖性，随内皮生理状态变化而改变。研究显示，在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）稳定非增殖单层模型中，选择性PPARδ激动剂可同时抑制糖酵解与FAO；而在体外活性管形成过程中，PPARδ激活则促进FAO。这些结果表明PPARδ可根据静息或血管生成状态的功能需求调整内皮代谢，而非发挥统一的代谢效应。尽管上述结果来自HUVECs等外周内皮模型，但其为内皮生物学提供了普适性机制框架，凸显了PPARδ重编程内皮代谢的动态能力——在血管生成过程需要额外能量时定向促进FAO。
PPARδ通过上调线粒体能量代谢关键酶促进内皮细胞FAO。在线粒体FAO长链脂肪酸转运过程中，限速步骤由肉碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）催化。动物模型中，禁食可选择性激活脑内皮细胞（BECs）中的PPARδ，而激动剂GW501516的药理刺激可剂量依赖性增加Cpt1a转录，并上调酰基辅酶A脱氢酶长链（ACADL）、短链（ACADS）等其他FAO相关酶的表达。现有证据表明，PPARδ激活可上调丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）——该关键代谢开关可抑制丙酮酸脱氢酶，从而减少葡萄糖氧化并促进FAO依赖。同时，PPARδ诱导解偶联蛋白2（UCP2）表达，后者可限制线粒体活性氧（ROS）生成，提高线粒体效率，参与内皮保护。
为探究PPARδ在内皮稳态中的作用，近期研究在后肢缺血（HLI）模型中采用两种互补策略：一是在内皮特异性Ppard敲除小鼠中构建HLI模型；二是给高脂饮食肥胖小鼠经内皮靶向腺相关病毒1型（AAV1）载体过表达PPARδ后诱导HLI。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，Ppard敲除可通过损伤血管生成、破坏内皮完整性及促进炎症反应阻碍损伤修复；而AAV1介导的内皮PPARδ过表达则可改善瘦型及肥胖缺血小鼠的灌注恢复、增加毛细血管密度、减轻炎症反应并促进肌肉再生。综上，PPARδ是动态协调内皮能量代谢与功能需求的关键代谢调节因子，其核心机制为促进FAO。
PPARδ介导的脑微血管修复
在PPAR各亚型中，PPARδ的独特特征在于其在损伤后修复阶段的血管重塑及神经血管反应中的作用。PPARδ可通过多种机制协调神经血管单元（NVU）内的保护性反应：增强内皮祖细胞（EPC）功能以加速血管修复，抑制急性炎症介质以减少组织损伤与水肿，以及促进神经元分化。此外，选择性激活PPARδ可通过下调基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、上调闭合蛋白-5（claudin-5）、闭锁小环蛋白-1（ZO-1）等关键紧密连接蛋白，维持血脑屏障（BBB）完整性。然而，有效协调这些复杂的再生过程需要高度协调的细胞与代谢适应，尤其是在应对缺血、脑出血（ICH）、动脉瘤破裂或慢性小血管病诱发的脑微血管损伤时。
基础状态下，内皮细胞中FAO仅贡献约5%的总ATP生成。但作为修复性代谢通路，FAO支持内皮细胞多种关键功能：包括氧化还原稳态维持、DNA合成、表观遗传调控所需的乙酰辅酶A生成及ATP生成。尽管这些功能是全身血管共有的核心生存机制，但脑内皮细胞（BECs）对代谢灵活性的需求尤为迫切——其需在损伤后快速恢复屏障完整性并维持神经血管稳态。
这种高代谢需求反映了BECs的特殊表型。尽管多数内皮FAO的基础研究在外周模型中开展，但BECs已进化出支持BBB所需的独特结构与代谢适应。除高表达紧密连接蛋白及极低的跨细胞运输率外，BECs表现出独特的代谢编程：其线粒体密度显著高于外周内皮细胞，且更依赖氧化磷酸化（OXPHOS）。这种对线粒体的高依赖性满足了维持紧密连接完整性、驱动主动转运及维持BBB功能必需的氧化还原平衡等高能耗需求。因此，脑微血管损伤后的恢复依赖于这一独特的线粒体机制，以提供恢复屏障完整性、灌注及神经血管稳态所需的代谢灵活性。FAO通过驱动三羧酸循环、支持内皮增殖及限制氧化应激，已成为促进脑微血管修复与神经血管恢复的潜力治疗靶点。
PPARδ与血脑屏障（BBB）
BBB破坏是阿尔茨海默病、多发性硬化、动脉瘤及缺血性卒中等疾病进展的共同环节，可使炎症介质与免疫细胞进入中枢神经系统（CNS）。BBB破坏日益被认为是上述疾病急性神经炎症反应的特征，可加剧神经元损伤并加速疾病进展。在多种CNS损伤动物模型中，PPARδ已成为神经血管完整性及炎症信号的多元调节因子。PPARδ激动剂（如GW0742、GW501516）可抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的内皮黏附分子（包括VCAM-1、E-选择素）表达，而这些分子是白细胞招募与BBB失稳的关键介质。在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中，GW0742治疗可通过抑制炎症细胞浸润、维持BBB完整性，减轻临床严重程度及脱髓鞘病变。
在局灶性脑缺血模型中，GW0742可显著上调claudin-5、occludin、ZO-1等关键紧密连接蛋白的表达，减少缺血梗死区的血管通透性。在大鼠血管内穿孔蛛网膜下腔出血模型中，腺病毒介导的PPARδ过表达可显著改善神经功能缺损、脑水肿、BBB损伤及神经细胞凋亡。除抗炎与屏障稳定效应外，PPARδ还调控BBB的代谢适应——禁食期间，PPARδ可上调大鼠脑内皮细胞中的酮体转运体单羧酸转运蛋白1（MCT1），提示其在神经血管界面协调代谢应激反应的作用。
PPARδ激活还可通过抑制MMP-9发挥保护作用。MMP-9是一类锌依赖性内切蛋白酶，可通过降解细胞外基质结构蛋白削弱BBB。PPARδ激活可干扰核因子κB（NF-κB）信号——该转录因子可上调MMP-9表达并促进整体炎症反应，从而减少脑水肿。此外，PPARδ激活可抑制内皮细胞凋亡，减轻紧密连接蛋白表达改变导致的渗漏，维持病理状态下的BBB功能。研究显示，PPARα配体吉非罗齐在PPARδ敲除动物模型中无法维持BBB完整性，进一步证实PPARδ激活与BBB功能维持的直接关联。因此，通过直接上调PPARδ激活与表达保护BBB的机制，有望成为缺血性卒中及其他神经系统疾病的新型治疗靶点。
PPARδ与神经血管单元（NVU）
神经血管单元（NVU）是由神经元、胶质细胞、脑微血管内皮细胞（BMECs）、周细胞及细胞外基质组成的动态结构复合体，共同调控BBB通透性，维持神经元正常功能所需的严格微环境，保护大脑免受血液来源的内源性与外源性损伤。在卒中病理条件下，NVU稳态严重破坏，导致BBB崩解及不可逆的神经元兴奋性毒性、损伤与死亡。
既往研究显示，PPARδ广泛表达于大脑的脑实质与血管区室，是NVU内细胞间通讯的重要调节因子。在星形胶质细胞中，PPARδ激活可通过增强转录因子ATMIN的降解、减少ROS生成，对抗氧化损伤并恢复过氧化物酶体稳态，发挥保护作用。在局灶性脑缺血动物模型中，PPARδ敲除小鼠的梗死体积显著大于野生型对照，进一步凸显PPARδ在脑损伤后维持NVU完整性与韧性的关键作用。
PPARδ还在调控NVU的血管与免疫组分中发挥核心作用。与主要发挥抗血管生成效应的PPARα和PPARγ不同，PPARδ通过上调血管内皮生长因子受体（VEGFR）表达、激活促血管生成信号通路，独特地促进血管生成，支持内皮存活、卒中后血运重建及血管修复。同时，PPARδ激活可通过抑制小胶质细胞向促炎表型极化，减轻神经炎症，限制病理应激下的继发性NVU破坏与组织损伤。综上，PPARδ是NVU完整性及细胞间串扰的关键调节因子，通过整合血管修复、胶质保护、免疫调节、神经元存活及血管韧性维持，在脑损伤后保护神经血管稳态。
PPARδ作为治疗靶点
PPARδ的机制相关性因其内源性配体生物学特性得到进一步强化。PPARδ可被多种脂肪酸及脂质衍生介质激活，包括生理浓度下的棕榈酸、硬脂酸及油酸，以及硝基油酸、硝基亚油酸等亲电硝化脂质。这些发现支持PPARδ不仅可被药理靶向，还可内源性参与与脑微血管疾病相关的脂质富集及氧化应激血管微环境。
尽管机制依据充分，但支持PPARδ靶向治疗脑微血管疾病的转化证据仍有限，现有研究多聚焦于全身代谢终点而非神经血管结局。PPARδ激动剂最初开发用于血脂异常、胰岛素抵抗及线粒体肌病等代谢适应症。尽管多个选择性候选激动剂在临床前研究中显示出潜力，但其临床转化受限于疗效或安全性问题：Mavodelpar（REN001）与Bocidelpar（ASP0367）因未达到临床试验疗效终点而终止开发；GW501516因毒性和致癌风险停止临床开发。临床前研究虽显示GW0742在海马毒性及癫痫模型中具有神经保护潜力，但尚未拓展至脑微血管病理领域。
Seladelpar（MBX-8025）是目前唯一获FDA批准的选择性PPARδ激动剂，于2024年8月获批用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。但目前尚缺乏确凿的临床证据证明其对人类缺血性卒中、ICH或小血管疾病具有脑微血管保护或血管修复作用。这一脱节凸显了显著的转化鸿沟，迫切需要建立整合配体生物学、线粒体代谢及内皮信号通路的脑微血管聚焦研究框架，以直接指导治疗开发。
结论
综上，PPARδ激活在引导内皮代谢、协调脑微血管修复、增强线粒体功能及维持BBB完整性中发挥关键作用。临床前研究为其治疗潜力提供了有力证据，针对内源性与合成PPARδ激动剂的持续研究有望克服当前的转化挑战。深入开展PPARδ调控研究，优化给药剂量与递送方式，可能揭示对抗代谢、心血管及脑微血管疾病的新型策略。
