《Frontiers in Nutrition》：Advancements in research on feeding intolerance to enteral nutrition in neurocritical patients undergoing sedation and analgesia
在神经重症监护室（NICU）中，深镇静和镇痛对于管理危重患者以控制颅内压和减轻脑应激是必不可少的。然而，这些药物——特别是阿片类药物和苯二氮卓类药物——显著损害胃肠动力和屏障功能，使该人群喂养不耐受（FI）的风险增加至46.38–62.0%（1）。FI表现为胃残余量增加、腹胀、呕吐或72小时内无法达到肠内营养目标（2），并与更高的感染率、延长住院时间、增加医疗费用以及更差的神经和整体预后相关（3）。因此，阐明在镇静镇痛背景下FI的病理生理机制、风险因素、评估方法和管理策略，对于为神经重症患者制定标准化、个体化的营养支持方案至关重要。本综述系统阐述了“神经-镇静-肠道”三元机制，按GRADE系统分级了人群特异性风险因素，整合了精确的多模式评估工具，并提出了与2023–2024年ESPEN/ASPEN指南一致的算法化管理路径，从而为神经重症护理实践提供有针对性的理论和实践参考。
1 引言
原发性或继发性脑损伤（包括创伤性脑损伤、颅内出血和严重卒中）的神经重症患者通常处于以颅内压（ICP）升高、儿茶酚胺过度释放和广泛炎症激活为特征的极端全身应激状态。镇静和镇痛是神经重症监护室（NICU）中减少脑代谢需求、抑制伤害性刺激和预防继发性脑损伤的基础支持治疗。然而，这些干预措施产生了一个核心临床矛盾：保护大脑的μ-阿片受体激动剂和GABA能药物（如苯二氮卓类、丙泊酚）直接抑制肠神经系统活动，而潜在的脑病理本身损害内脏灌注——共同驱动FI发生。FI不仅是孤立的胃肠道并发症，更是不良预后的关键中介：肠道屏障失效促进细菌易位并放大全身炎症，进而加重脑水肿和神经元损伤，形成恶性循环，破坏神经外科和神经内科治疗的效果（1）。先前证据证实，未管理的FI独立使神经重症患者28天死亡率增加37%（2）。因此，FI管理应被视为整体神经重症护理的组成部分，而非边缘的营养技术问题。本综述系统整合了镇静神经重症人群FI发病机制、风险分层、监测和干预的最新进展，以弥合机制证据与床边实践之间的差距。
2 FI的定义与病理生理机制
2.1 FI的定义
目前，欧洲重症监护医学会（ESICM）发布的危重人群FI国际共识定义被广泛用于神经重症患者（3），定义为以下任一情况：①因明显的临床胃肠道不良反应（如呕吐、胃残余量（GRV）超过250–500 mL、腹胀或腹泻）而中断或减少肠内营养；②尽管积极努力，在启动肠内营养72小时内无法通过肠道途径达到每日20 kcal/kg的能量摄入目标；③因临床并发症（如强烈怀疑肠缺血）必须停止肠内喂养（4）。
2.2 镇静镇痛下FI的病理生理机制
镇静神经重症患者FI的发生源于三条核心通路的相互作用。
2.2.1 原发性脑损伤驱动的神经-体液失调
中枢神经系统损伤导致FI的主要机制是颅内高压触发的自主神经系统失衡：升高的ICP激活交感神经、抑制迷走神经张力，导致肠系膜血管收缩、肠道低灌注和肠黏膜屏障破坏。这种基线损伤随后被镇静镇痛药物加重：阿片类药物激活肠神经元上的μ-阿片受体，而苯二氮卓类和丙泊酚增强GABA能抑制，共同延迟胃排空、减慢肠道运输、减少消化分泌。联合效应驱动功能性肠梗阻、细菌易位和进行性FI（5–10）。
2.2.2 镇静深度的剂量依赖效应
镇静深度与FI风险之间存在明确的剂量-反应关系：当里士满躁动-镇静量表（RASS）评分≤-3（指示深镇静）时，胃肠动力抑制呈剂量依赖性增加，导致胃排空延迟的风险比轻度镇静（RASS -1至-2）高2.1–3.5倍。此外，阿片类药物剂量每增加1 μg/(kg·h)，FI发生率增加15–20%（1–3, 11）。
2.2.3 镇静与喂养兼容性的证据更新
2023–2024年ESPEN指南基于多项在神经重症人群中进行的随机对照试验（RCT）确认，在每日镇静唤醒试验（SAT）期间给予低剂量持续肠内营养（20–30 mL/h）是安全可行的，且不增加反流或颅内压风险（4, 12, 13）。
3 FI的分层风险因素与证据等级
先前多变量逻辑回归分析一致识别出NICU人群中FI的11个独立预测因子（14–16）。这些因素按神经重症护理特征分为三个领域，并使用GRADE系统评估证据等级。
3.1 神经学与疾病严重程度因素
3.1.1 颅内高压（ICP > 20 mmHg）：A级证据（1, 6, 17）。升高的ICP直接抑制迷走神经活动并减少内脏灌注，是不同于普通ICU人群的神经特异性风险。
3.1.2 意识水平降低（GCS ≤ 8）：A级证据（1, 6）。神经调节受损削弱吞咽协调和胃肠道自主控制。
3.1.3 轻度治疗性低温：B级证据（1, 6, 17）。低温直接减慢平滑肌收缩并延迟胃肠道代谢恢复，复温后功能逐渐恢复。
3.1.4 高疾病严重程度（APACHE II ≥ 20）：A级证据（6, 18）。全身应激反应和多器官低灌注优先损害高氧敏感性的胃肠道黏膜。
3.1.5 组织低灌注（血乳酸 > 2 mmoL/L）：A级证据（6, 18, 19）。持续性高乳酸血症提示隐性肠缺血，直接损害吸收能力。
3.2 药理学因素
阿片类药物（吗啡/芬太尼）被确定为镇静NICU患者中最显著的可改变风险因素，A级证据（13, 19）。这些药物通过直接μ-受体介导的肠动力抑制发挥作用。苯二氮卓类（A级证据，6, 20）增强中枢和外周GABA能抑制，导致比丙泊酚更明显的胃肠功能障碍。丙泊酚（B级证据，4, 6）轻度抑制动力，风险低于苯二氮卓类。右美托咪定被认为是A级保护因素（1, 19），作为α
2-受体激动剂其胃肠影响最小，被推荐为高FI风险神经重症患者的一线镇静药。
3.3 治疗相关因素
3.3.1 腹腔内高压（IAP ≥ 12 mmHg）：A级证据（17, 19）。压迫肠系膜血管，加重肠道水肿，并与胃肠动力障碍形成反馈环。WSACS和ESICM指南均推荐对高风险NICU患者进行常规膀胱压力IAP监测，前瞻性队列数据显示IAP升高比明显FI症状早12–24小时，支持其作为FI早期预警信号的作用（21–23）。
3.3.2 机械通气：A级证据（6, 19）。胸腔内压升高减少肠系膜静脉回流并升高IAP。
3.3.3 血管活性药物：B级证据（4, 6, 24）。收缩内脏血管，加重肠道低灌注。
3.3.4 喂养时仰卧位：B级证据（19, 20）。增加反流风险，间接加重胃肠不耐受。其他一般风险因素包括低白蛋白血症（<30 g/L）和年龄≥65岁，应在临床实践中共同评估（6, 18, 19）。
4 FI评估与监测的系统框架
建立前瞻性、多方面的评估体系是FI管理的基础要素（17, 25, 26）。围绕核心风险域进行喂养不耐受监测，以实现闭环管理，结合常规床边指标与新型量化工具。
4.1 腹腔内压力（IAP）监测
如第2.1节所述，IAP既是关键风险因素也是核心监测指标。测量遵循标准化膀胱压力法（21, 23）：患者仰卧位，排空膀胱，通过导尿管注入25 mL无菌生理盐水，将零点参考点对齐髂嵴中线，在呼气末记录水柱高度（1 mmHg = 0.133 kPa）。条件允许时，也可使用连接测压管的外部装置直接监测。Bejarano等（27）的研究表明IAP与危重患者肠内营养耐受性相关，当IAP持续超过20 mmHg时，FI风险增加2.7倍，并可能发展为腹腔间隔室综合征（ACS）（28）。建议对FI高风险或有腹胀体征的患者根据IAP水平每4–6小时进行常规IAP监测，并根据阈值调整喂养策略：IAP 12–15 mmHg继续常规肠内营养；IAP 16–20 mmHg切换为滋养型喂养（10–20 mL/h）；IAP > 20 mmHg暂停肠内营养以预防腹腔间隔室综合征（15, 21）。
4.2 胃残余量（GRV）监测
尽管GRV的最佳阈值（通常200–500 mL）存在争议，但其动态趋势监测仍是评估胃排空功能的常用方法。GRV可通过注射器抽吸法或胃超声监测评估。床边超声相较于传统抽吸法，因其无创、可重复且避免中断喂养而更受青睐（26, 29, 30）。当前建议：GRV < 200 mL继续并推进肠内营养；GRV 200–500 mL维持当前速率或切换为滋养型喂养；GRV > 500 mL暂停肠内营养并重新评估（25, 31）。
4.3 标准化喂养耐受性评估工具
采用包含腹胀、腹泻和GRV等指标的标准化评分系统（19, 32），包括急性胃肠损伤（AGI）分级（33）和肠内营养耐受性评分（表3），以定量评估FI（11, 34）。胃肠功能评估分类：正常0分，轻度1–2分，中度3–4分，重度≥5分。当观察到FI时，应每6–8小时重新评估耐受性评分，并根据评分结果调整肠内营养输注：评分增加≤1分继续并增加速率；增加2–3分继续并维持或降低速率，给予对症治疗；增加≥4分或总分≥5分暂停肠内营养并实施干预。
4.4 新型客观监测技术
4.4.1 胃肠超声：通过测量胃窦横截面积（CSA）、计算胃排空率和评估胃窦动力，提供实时、无创的胃动力评估方法。当前证据表明超声评估在预测FI方面显著优于传统GRV抽吸法。前瞻性研究证实了超声监测GRV和喂养耐受性的高度可行性，使其成为抽吸法的优越替代方案（20）。结合急性胃肠损伤评分，该技术可有效指导危重患者的肠内营养治疗（35）。对于神经重症患者，床边超声胃窦动力指数与肠内营养耐受性评分的联合应用显示出卓越的临床效用（36）。
4.4.2 胃阻抗监测：通过表面电极连续评估胃电活动和胃内容物排空过程。该方法无创且具动态监测能力，特别适用于深镇静下无法主动配合检查的危重患者（37）。
4.4.3 生物标志物：血清激素如胃动素和胆囊收缩素（CCK）水平与胃动力密切相关。这些激素水平显著下降可指示胃排空延迟和FI风险增加。
4.4.4 胃排空成像：特别是放射性核素标记成像，被认为是评估胃排空功能的科学“金标准”。然而，由于辐射暴露、操作复杂性和设备移动困难等问题，其在ICU中的应用严重受限（38）。
5 镇静神经重症患者FI的多维管理策略
管理应针对维持脑保护和保存胃肠功能的双重目标进行定制（1, 39, 40）。
5.1 肠内营养启动时机
ASPEN/SCCM（2016）指南和《中国危重患者营养支持治疗专家共识》均主张在24–48小时内启动肠内营养，优于肠外营养（17, 41–43）。欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）（2019）建议创伤性脑损伤患者在48小时内开始肠内营养（24）。根据欧洲重症监护医学会（ESICM）营养指南（2017）（18），尽管近期多项RCT未能提供早期肠内营养的明确益处证据，但专家意见支持在创伤性脑损伤、缺血性或出血性卒中及脊髓损伤患者中早期启动。然而，在特定临床情况下应延迟肠内营养，包括未控制的休克、低氧血症、严重酸中毒、活动性胃肠道出血、6小时内胃潴留超过500 mL、肠缺血、肠梗阻和腹腔间隔室综合征。此外，接受治疗性低温的严重患者应推迟肠内营养。
5.2 肠内营养配方选择
5.2.1 选择标准：胃肠功能正常时推荐整蛋白配方；胃肠功能障碍（如腹泻或吸收不良）时建议短肽或氨基酸配方，这些配方无需或只需少量消化即可吸收（25, 44–48）。
5.2.2 膳食纤维考虑：除非存在肠梗阻或严重腹泻，应常规在肠内营养方案中加入可溶性膳食纤维（如瓜尔胶或果胶）（2）。多中心研究将早期添加膳食纤维（开始肠内营养3天内）确定为FI的独立保护因素。膳食纤维经结肠细菌发酵产生短链脂肪酸（如丁酸），为结肠黏膜细胞提供主要能量，有效维持上皮屏障完整性、调节肠道菌群，并显著降低腹泻发生率（49）。添加膳食纤维是临床实践中关键、经济且高效的干预措施。
5.2.3 糖尿病专用配方：对于应激性高血糖患者，可选择低糖高单不饱和脂肪酸的糖尿病专用配方以辅助血糖管理（50）。
5.2.4 其他考虑：神经外科危重患者中，当肠内营养蛋白质摄入充足时，无需额外补充谷氨酰胺（GLN）。但对于严重创伤性脑损伤患者，若血浆GLN水平降低，可考虑补充GLN。在标准全肠外营养患者中，应注意GLN补充。不推荐常规在神经外科危重患者肠内营养中加入EPA/DHA或使用富含ω-3脂肪酸的高剂量配方。然而，对于肠外营养，可考虑使用含EPA+DHA的脂肪乳（鱼油剂量0.1–0.2 g·kg
–1·d
–1）（1）。
5.3 喂养途径与输注方式
5.3.1 途径选择：对于无法经口进食且胃喂养不耐受或误吸风险高的患者，建议采用幽门后喂养（如放置鼻空肠管）（51）。证据表明幽门后喂养显著降低呼吸机相关性肺炎发生率（1, 52）。
5.3.2 输注原则：强烈建议使用营养泵持续输注。初始速率应缓慢（如20–30 mL/h），遵循“从慢到快、从小到大”的原则，每8–12小时根据患者耐受性调整剂量（2, 3, 53）。
5.3.3 目标设定：评估镇静镇痛对严重神经疾病患者急性应激期能量需求和胃肠功能的影响。镇静镇痛已观察到可降低能量需求并延迟胃排空，无论是否同时使用神经肌肉阻滞剂。深镇静患者FI风险增加。基于阿片类药物的镇静镇痛方案可能通过减少胃肠动力、导致胃潴留、便秘、胃食管反流、体重减轻和营养不良，从而负面影响营养代谢，并可能阻碍神经外科治疗效果。实施“低热量喂养”策略，提供目标能量摄入的60%–70%，可降低过度喂养和再喂养综合征风险。患者病情稳定后逐步过渡至全量喂养。
5.4 药物干预
5.4.1 胃肠动力药：对于胃排空延迟患者，可考虑使用甲氧氯普胺、莫沙必利和红霉素等药物（2）。研究表明低剂量红霉素可显著改善胃轻瘫症状（31）。用药期间必须考虑潜在副作用，如红霉素延长QT间期增加心律失常风险，甲氧氯普胺可能诱发锥体外系反应，尤其是有头部创伤病史的患者。
5.4.2 益生菌与益生元：腹泻时，排除感染性原因后，可给予益生菌调节肠道菌群或使用合生元（益生菌与益生元组合）以恢复肠道微生态平衡。早期停用导致肠麻痹的药物（如芬太尼、吗啡）有利于改善胃排空和肠内营养耐受性。
5.4.3 其他干预：纠正低白蛋白血症（通过补充白蛋白和限制液体）以减少肠黏膜水肿，纠正电解质紊乱，促进蠕动，从而缓解腹胀（6, 19）。
5.5 非药物干预实施
5.5.1 体位管理：建议喂养期间及喂养后1小时内保持床头抬高30°–45°，这是降低反流误吸风险最简单有效的策略（54）。营养液温度调节：使用加热器将营养液维持在38–40°C，以防止冷刺激引起的胃肠痉挛（55）。营养液浓度和输注速率应根据患者胃肠耐受性进行调整。
5.5.2 腹部按摩：对于腹胀和便秘患者，建议顺时针轻柔腹部按摩，可促进肠蠕动并提供辅助益处（36）。
6 结论
镇静神经重症患者FI的管理是一个需要整合神经重症护理、药理学和营养学的学科特异性挑战。当前证据证实高APACHE II评分、升高IAP和高乳酸血症是神经特异性独立FI风险因素，而早期膳食纤维补充为保护因素。临床实践应优先进行早期风险分层，结合多模式监测（IAP、GRV、耐受性评分），并实施个体化干预路径以打破胃肠衰竭与神经恶化之间的恶性循环。未来研究应强调精准化和个体化，聚焦于两个关键领域：6.1 预测模型开发：利用机器学习技术整合多组学数据（如微生物组和代谢组）创建更准确的FI风险预测模型（56）；6.2 镇静方案优化：研究不同镇静镇痛方案对胃肠功能的差异效应，重点比较右美托咪定与阿片类药物，并识别实现有效镇静且胃肠影响最小的药物组合；6.3 先进监测技术实施：鼓励使用床边超声、电阻抗断层成像等技术，实现无创、实时的胃排空和肠动力监测，例如床边超声通过AGIUS检查评分评估危重患者胃肠功能损伤并预测喂养耐受性，研究表明胃窦回声密度增加与AGI严重程度相关，经鼻胃管启动肠内营养后胃窦回声密度较高的患者更易出现FI（57–59）。高质量临床研究至关重要，迫切需要进行针对神经重症患者的大样本、多中心随机对照试验（RCT），以产生关于特定干预策略（如不同剂量和类型的膳食纤维及益生菌菌株等）的高水平循证医学见解。通过持续加深对潜在机制的理解并优化管理策略，旨在确保有效治疗神经系统疾病的同时最大限度保留肠道功能，最终改善神经重症患者的整体预后和生活质量。
