《Frontiers in Immunology》：Obesity-driven low-grade chronic inflammation as a mechanistic bridge to chronic pain: from adipose tissue remodeling to central sensitization
肥胖和慢性疼痛以高频率共存，然而将代谢过剩与持续性伤害感受联系起来的机制逻辑仍然分散在各自的文献中。本综述围绕一个核心问题整合了这些文献：慢性能量过剩如何演变为一个不再自我终止的敏化神经系统？研究人员提出了代谢-免疫-神经（MIN）三角形假说，并追溯了一个四步因果链。首先，脂肪组织重塑——肥大、缺氧、内质网（ER）应激、脂质溢出和代谢性内毒素血症——产生炎症的分子前体。其次，免疫细胞重塑和免疫代谢重编程放大这些信号，而训练免疫在髓系细胞和脂肪细胞中刻下一种在减重后仍存留的表观遗传记忆。第三，脂肪细胞-巨噬细胞正反馈环路、特异性促消退介质（SPMs）生物合成的失败以及有缺陷的胞葬作用阻止了消退，因此全身性低度慢性炎症持续存在。第四，这些信号汇聚于一个三层敏化级联反应——外周（背根神经节（DRG）神经-免疫单元）、脊髓（小胶质细胞-星形胶质细胞去抑制和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体长时程增强（LTP））和脑干上（下行控制失衡伴迷走神经-下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴制动失效）——产生四种临床可治疗的表型：代谢性骨关节炎、糖尿病性小纤维神经病变、混合机制性下背痛和性别二态性疼痛。该框架支持一种精准医学策略，其中NLRP3和Nav1.8抑制剂、SPM类似物、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、迷走神经刺激和表观遗传调节剂可根据患者的代谢-免疫表型进行组合应用。研究人员将肥胖相关慢性疼痛定位为代谢疾病的一种频繁且机制上可解释的无解代谢炎症后果——而非一种普遍的“终末期并发症”——其中敏化深度（而非单纯的减重）决定了治疗结局。图形摘要：一个四面板示意图，一目了然地呈现了本综述的核心论点。面板1（脂肪起源）：肥大的脂肪细胞、缺氧、ER应激、脂质溢出和肠道来源的脂多糖（LPS）汇聚于Toll样受体4（TLR4）/晚期糖基化终末产物受体（RAGE）→核因子κB（NF-κB）→NLR家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）→白细胞介素-1β（IL-1β）。面板2（免疫重塑和训练免疫）：M2→M1极化、调节性T细胞（Treg）/2型固有淋巴细胞（ILC2）崩溃、免疫代谢重编程以及在减重后存留的表观遗传疤痕。面板3（消退失败和全身性LGCI）：脂肪细胞-巨噬细胞正反馈、有缺陷的SPM生物合成、受损的胞葬作用以及IL-6驱动肝脏C反应蛋白（CRP）/血清淀粉样蛋白A（SAA）反应。面板4（神经-免疫敏化）：外周DRG→脊髓小胶质细胞/星形胶质细胞→脑干上下行控制和迷走神经-下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴制动失效，产生四种代表性临床疼痛表型。箭头勾勒出一条从脂肪细胞应激到慢性疼痛的连续因果链；颜色编码区分代谢、免疫和神经信号。ER，内质网；LPS，脂多糖；TLR4，Toll样受体4；RAGE，晚期糖基化终末产物受体；NF-κB，核因子κB；NLRP3，NLR家族含pyrin结构域蛋白3；IL-1β/6，白细胞介素-1β/6；M1/M2，M1/M2巨噬细胞；Treg，调节性T细胞；ILC2，2型固有淋巴细胞；SPM，特异性促消退介质；LGCI，全身性低度慢性炎症；CRP，C反应蛋白；SAA，血清淀粉样蛋白A；DRG，背根神经节；HPA，下丘脑-垂体-肾上腺。
1 引言
1.1 肥胖的全球流行病学
肥胖已成为21世纪最具挑战性的非传染性疾病之一。一项涵盖2.22亿儿童、青少年和成人的366项人群代表性调查的汇总分析显示，2022年全球肥胖人口超过10亿，且自1990年以来在大多数国家持续上升。根据当前趋势，预计到2050年约有38亿成年人超重或肥胖，其中增长最快的集中在低收入和中低收入国家。脂肪组织的慢性低度炎症是肥胖的核心病理特征，现被认为与肥胖相关代谢功能障碍和多器官并发症密切相关。
1.2 慢性疼痛与肥胖及代谢综合征的共病
肥胖人群中慢性疼痛的患病率显著高于普通人群。一项系统综述和荟萃分析表明，体重指数（BMI）≥30 kg/m
2的成年人报告的疼痛强度高于正常体重对照组，而超重组（BMI 25–30 kg/m
2）与对照组无显著差异，提示存在临床“BMI阈值效应”。来自英国生物样本库的32,409例腹部磁共振成像（MRI）证据进一步支持内脏和皮下脂肪组织与多部位和广泛性慢性疼痛之间存在剂量-反应关系，且在女性中效应更强。一项对“All of Us”队列的横断面分析显示，腰围/臀围与炎症标志物（CRP、IL-6、瘦素）对慢性疼痛的附加预测价值仅在女性中显著，表明脂肪-炎症相互作用存在性别二态性。证据还连接了代谢综合征与慢性疼痛。一项涵盖28项观察性研究的范围综述发现，代谢综合征在偏头痛、脊柱疼痛、纤维肌痛和一般慢性疼痛人群中富集，且两者存在双向关联。STEP 9 III期随机对照试验提供了直接临床证据：在同时患有肥胖和膝骨关节炎的患者中，68周司美格鲁肽治疗同时显著改善了体重和膝关节WOMAC评分。这些发现支持“减重-抗炎-镇痛”轴的临床可操作性。
1.3 “代谢-免疫-神经”三角形假说
整合上述证据，研究人员提出了代谢-免疫-神经（MIN）三角形假说。其核心要旨是慢性能量过剩通过免疫失调传递至神经系统，最终驱动外周和中枢敏化。在该框架内，代谢异常与炎症通过全身性介质和神经微环境相互作用，构成骨关节炎等代谢性疼痛表型的关键机制基础。该假说强调三个关键节点。首先，NLRP3炎症小体可被脂毒性相关的损伤相关分子模式（DAMPs）激活，促进caspase-1介导的IL-1β和IL-18成熟；它在肥胖和胰岛素抵抗等代谢紊乱中高度激活。NLRP3-IL-1β轴也参与神经病理性疼痛和炎性疼痛的外周和中枢敏化，为糖尿病等代谢紊乱与慢性疼痛之间提供了机制联系。其次，饮食诱导的肥胖在髓系细胞中刻下持久染色质重塑和促炎记忆，即使体重和代谢指标正常化后仍存在，导致对后续刺激产生放大的炎症反应；脂肪组织本身保留类似的表观遗传记忆，使个体在体重恢复时易出现新的代谢功能障碍。第三，特异性促消退介质（SPMs）——包括消退素、保护素和maresins——的生物合成或信号转导缺陷损害了急性炎症的主动消退，使持续的低度炎症驱动疼痛慢性化。基于此框架，本综述系统地审视了将脂肪组织与中枢敏化相联系的多系统机制，讨论了代表性临床疼痛表型（膝骨关节炎、糖尿病性小纤维神经病变和慢性下背痛）及其性别差异的生物学基础，并概述了针对NLRP3、SPMs、GLP-1和表观遗传修饰剂的治疗前景，旨在为肥胖-疼痛共病的精准干预提供依据。
2 脂肪组织炎症的起源
肥胖-疼痛共病的分子起点位于脂肪组织内。为使机制联系明确，本节按单个炎症信号通路的路径组织为三个连续模块：（i）组织水平重塑（第2.1节肥大/缺氧/ER应激；第2.2节巨噬细胞浸润和CLS；第2.3节ECM硬化）产生炎症的细胞底物；（ii）脂质溢出和屏障失效（第2.4节神经酰胺和脂质过氧化；第2.5节肠道屏障和代谢性内毒素血症）提供从重塑组织中逃逸的配体和DAMPs；（iii）受体水平整合（第2.6节TLR4/RAGE→NF-κB；第2.7节NLRP3→IL-1β）将这些配体转化为转录和翻译后炎症输出，最终敏化伤害感受器。每一小节末尾将其分子产物传递给下一节，使脂肪细胞应激、脂质代谢物和模式识别信号被解读为单一连续级联反应，而非三个平行描述。这些事件共同汇聚形成全身性炎症和疼痛敏化的分子基础。
图1 肥胖下脂肪组织重塑、脂质溢出和免疫信号激活。（A）脂肪组织重塑。在慢性能量过剩下，脂肪细胞肥大伴有M1巨噬细胞浸润、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）升高。内质网（ER）应激通过IRE1、PERK和ATF6三个分支激活未折叠蛋白反应（UPR），而局部缺氧诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定。这些事件共同驱动细胞外基质（ECM）沉积和脂肪组织纤维化。（B）脂质溢出和代谢物。一旦脂肪细胞储存能力饱和，游离脂肪酸（FFAs）——主要为饱和脂肪酸（SFAs）和棕榈酸——发生异位沉积于肝脏和骨骼肌。神经酰胺累积至毒性水平，脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）与DNA和蛋白质形成共价加合物。同时，肠道屏障破坏使脂多糖（LPS）易位进入体循环，产生代谢性内毒素血症，放大全身性炎症。（C）信号传导和免疫激活。SFAs和LPS结合Toll样受体4（TLR4）-髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）通路，而氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和4-HNE-蛋白加合物激活晚期糖基化终末产物受体（RAGE）；两者均汇聚于核因子κB（NF-κB）。神经酰胺、ROS和ER应激共同触发NLRP3炎症小体组装和前IL-1β加工为成熟白细胞介素-1β（IL-1β）。花生四烯酸（AA）被环氧化酶-2（COX-2）代谢为前列腺素E2（PGE2）。IL-1β、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的净输出驱动全身性炎症和外周疼痛敏化。箭头方向反映实验支持的因果或信号关系，而非纯粹视觉流动；仅在已证明存在相互调节的地方使用双向箭头。ROS，活性氧；ER，内质网；UPR，未折叠蛋白反应；IRE1，需肌醇酶1；PERK，蛋白激酶R样内质网激酶；ATF6，激活转录因子6；HIF-1α，缺氧诱导因子-1α；ECM，细胞外基质；FFAs，游离脂肪酸；SFAs，饱和脂肪酸；4-HNE，4-羟基壬烯醛；MDA，丙二醛；LPS，脂多糖；TLR4，Toll样受体4；MyD88，髓样分化初级反应蛋白88；oxLDL，氧化低密度脂蛋白；RAGE，晚期糖基化终末产物受体；NF-κB，核因子κB；NLRP3，NLR家族含pyrin结构域蛋白3；IL-1β/6，白细胞介素-1β/6；AA，花生四烯酸；COX-2，环氧化酶-2；PGE2，前列腺素E2；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。
2.1 脂肪细胞肥大、缺氧和内质网应激
在慢性能量过剩下，脂肪组织主要通过脂肪细胞肥大扩张。随着细胞直径增加，氧气的扩散极限被超越，弥漫性组织缺氧发展。缺氧脂肪细胞中HIF-1α稳定启动促纤维化和促炎转录程序，并驱动脂肪组织进入脂质储存失败状态。营养过剩和饱和脂肪酸暴露增加内质网的蛋白质折叠负担。在持续应激下，未折叠蛋白反应（UPR）转向促炎模式，并通过JNK-IKK-NF-κB级联放大炎症信号。UPR还作为连接脂肪组织功能障碍与代谢炎症的中心枢纽，并通过CHOP/ATF4诱导脂肪细胞凋亡。线粒体氧化磷酸化受损，产生过量活性氧（ROS），进而稳定HIF-1α并强化缺氧-ROS-炎症正反馈环路。由此产生的缺氧、ER应激和ROS富集微环境是接下来描述的免疫细胞浸润被招募和重编程的细胞底物。
2.2 免疫细胞浸润、M1极化和冠样结构形成
在肥胖脂肪组织中，巨噬细胞从抗炎M2表型转变为促炎M1表型，并聚集在死亡或凋亡脂肪细胞周围形成特征性冠样结构（CLS）。CLS密度与脂肪组织炎症强度、胰岛素抵抗和2型糖尿病（T2DM）风险正相关。单细胞测序已鉴定出新型巨噬细胞亚群，包括脂质相关巨噬细胞（LAMs）、代谢激活巨噬细胞（MMe）和CD9
+巨噬细胞，它们主要位于CLS内，参与脂滴摄取和基质重塑。适应性免疫也发生重塑：在肥胖内脏脂肪组织中，CD8
+效应记忆T细胞和Th1细胞扩增，而调节性T细胞减少。肥胖史通过表观遗传修饰在髓系细胞中刻下炎症记忆，即使体重恢复正常后，后续刺激仍能引起放大的炎症反应。人和小鼠脂肪组织本身保留先前肥胖的表观遗传标记，为减重后观察到的代谢记忆提供了分子解释。由于这些研究直接建立了小鼠髓系细胞和脂肪组织在减重后持续的炎症记忆；其延伸至临床慢性疼痛在代谢纠正后持续存在，在机制上合理，但在此处作为工作假设提出，等待直接的人类疼痛相关证据。
2.3 ECM沉积、纤维化和基质硬度增加
健康的脂肪组织扩张依赖于细胞外基质（ECM）的协调重塑。在肥胖中，缺氧-HIF-1α信号和TGF-β/SMAD级联共同驱动过度的胶原沉积。赖氨酰氧化酶（LOX）介导的不可逆交联进一步增加基质硬度，而裂解的VI型胶原α3释放的内皮素作为中心促纤维化和促炎脂肪因子发挥作用。脂肪细胞与基质之间的机械-生化反馈限制了新脂肪细胞的招募，从而加剧脂质溢出和异位沉积。基质转换过程中产生的低分子量透明质酸片段作为DAMPs，通过TLR2/4激活先天免疫细胞，进一步放大局部炎症。基质施加的对进一步脂肪细胞招募的限制是过量脂质无法安全储存的结构原因，因此为接下来讨论的脂质溢出和异位沉积奠定了基础。
2.4 脂质溢出、神经酰胺和脂质过氧化产物
一旦脂肪细胞的储存能力被超越，游离脂肪酸——特别是饱和脂肪酸和棕榈酸——溢出进入肝脏、骨骼肌、胰腺和外周神经系统，引起异位脂质沉积和脂毒性。棕榈酰辅酶A通过丝氨酸棕榈酰转移酶进入神经酰胺从头合成途径。C16:0、C18:0和C24:1神经酰胺在质膜、线粒体和溶酶体中积累，抑制Akt磷酸化并损害线粒体功能。血浆神经酰胺水平已在前瞻性队列中被验证为心血管事件、T2DM和代谢综合征的独立生物标志物。ROS攻击多不饱和脂肪酸，生成脂质过氧化产物4-HNE和MDA。这些活性物质与DNA和蛋白质形成共价加合物，抑制脂联素分泌，激活激素敏感性脂肪酶（HSL），并放大NF-κB驱动的转录。
2.5 肠道屏障破坏和代谢性内毒素血症
高脂、高糖饮食引起肠道菌群失调，表现为厚壁菌门与拟杆菌门比率升高和Akkermansia muciniphila丰度降低。同一饮食下调紧密连接蛋白如occludin和ZO-1，使肠道屏障通透性增加。随后脂多糖（LPS）通过门静脉和乳糜微粒进入体循环，产生持续亚临床升高的代谢性内毒素血症。循环LPS随后通过CD14-MD2-TLR4复合物激活脂肪组织巨噬细胞和肝Kupffer细胞，作为连接肠道菌群失调与脂肪组织和肝脏炎症的中心环境信号。与脂肪组织内自身产生的神经酰胺和4-HNE/MDA加合物一起，肠道来源的LPS形成第二类配体，输入接下来描述的受体水平整合。
2.6 TLR4和RAGE通路激活NF-κB和COX-2/PGE2轴
两类模式识别受体构成脂肪组织炎症的信号枢纽。饱和脂肪酸重塑膜脂质组成和脂筏组装，从而降低TLR4-MD2复合物对LPS的激活阈值。MyD88随后招募IRAK4/1-TRAF6，最终激活IκB激酶和NF-κB。该通路在暴露于亚临床内毒素血症和循环FFA升高的脂肪组织中产生双信号效应，显著加剧炎症和胰岛素抵抗。RAGE识别代谢性DAMPs，如AGEs、HMGB1、S100蛋白和4-HNE-蛋白加合物。其表达在肥胖和心血管疾病中上调，使其成为连接肥胖与心血管并发症的中心炎症通路。在脂肪组织内，RAGE激活直接影响脂肪细胞分化、脂质代谢和脂肪因子分泌。两条通路均汇聚于NF-κB，驱动TNF-α、IL-6、MCP-1、COX-2和iNOS的转录。COX-2催化花生四烯酸转化为PGE2，后者通过EP1/EP4受体敏化外周伤害感受器，并作为连接脂肪组织炎症与外周疼痛敏化的关键介质发挥作用。NF-κB激活仅提供启动信号；将前IL-1β转化为成熟IL-1β的激活信号由下文描述的NLRP3炎症小体传递。
2.7 NLRP3炎症小体和IL-1β成熟：从全身性炎症到疼痛敏化
NF-κB驱动的启动信号上调NLRP3、前IL-1β和前IL-18的转录。随后SFA代谢物、胆固醇晶体、尿酸晶体、线粒体ROS和溶酶体破裂提供激活信号，触发NLRP3寡聚化、ASC招募和caspase-1自身切割，导致IL-1β、IL-18和GSDMD的成熟。在脂肪组织、肝Kupffer细胞和胰腺β细胞中，NLRP3激活与T2DM、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎和心血管事件风险密切相关；IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、卡那单抗和口服NLRP3抑制剂达潘舒曲在多项临床试验中显示出降糖和抗炎益处。这些试验评估了代谢和心血管终点；NLRP3通路或IL-1阻断剂在肥胖相关慢性疼痛中的镇痛疗效尚未在专门的疼痛随机对照试验中确定，目前基于机制和代谢疾病数据推断，而非直接来自疼痛结局证据。NLRP3炎症小体也在脊髓背角小胶质细胞和背根神经节神经元中被激活，IL-1β和IL-18的释放是炎性疼痛和神经病理性疼痛的关键驱动因素。IL-1β、IL-6和TNF-α作用于背根神经节神经元，上调TRPV1表达和磷酸化，降低外周伤害感受器对热和化学刺激的激活阈值。外周敏化与全身性炎症介质中枢作用的联合效应构成了肥胖个体对常规刺激表现出放大疼痛反应的神经免疫基础。应强调，这一输出代表持续的低度IL-1β/TNF-α释放，而非急性细胞因子风暴反应，将肥胖相关慢性炎症与脓毒症样生理学区分开来。从脂肪细胞应激到疼痛敏化的连续信号链代表了脂肪组织水平代谢-免疫-神经轴的核心机制。它也构成了后续章节讨论的肥胖相关合并症——包括膝骨关节炎、糖尿病性小纤维神经病变和慢性下背痛——的共同分子基础。
3 免疫细胞重塑和免疫代谢
肥胖-疼痛共病的关键放大节点在于脂肪组织内免疫-代谢轴的系统性重编程。这种重编程在三个层面展开：从抗炎稳态向慢性炎症的细胞景观整体转变；个体免疫细胞内碳水化合物-脂质代谢和线粒体功能的同步重编程；以及训练免疫的建立，通过这种免疫，炎症形成一种表观遗传“印记”，即使在减重后再次挑战时也能被重新激发。遵循这一结构，本节讨论M2→M1极化伴适应性免疫漂移、由葡萄糖和FA/oxLDL驱动的免疫代谢重编程，以及由组蛋白修饰和DNA甲基化介导的训练免疫与表观遗传疤痕。这三层重编程共同为“减重不消除疼痛”现象提供了免疫学解释，并构成了脂肪组织炎症起源与后续章节讨论的靶器官损伤之间的中枢机制中继。
图2 肥胖脂肪组织中的免疫细胞景观变化、免疫代谢重编程和表观遗传记忆。（A）细胞景观变化。健康脂肪组织以M2巨噬细胞、调节性T细胞（Tregs）和2型固有淋巴细胞（ILC2s）为主，它们共同分泌白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-5（IL-5）和白细胞介素-13（IL-13）以维持稳态。在慢性肥胖下，细胞景观转向M1巨噬细胞、CD8
+T细胞、T辅助17（Th17）细胞、ILC1、B细胞和中性粒细胞主导，伴随大量TNF-α、IL-1β、IL-6和干扰素-γ（IFN-γ）释放。（B）免疫代谢重编程。免疫细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）转向有氧糖酵解。葡萄糖和FAs/oxLDL摄取增加；雷帕霉素机制靶蛋白复合物1（mTORC1）被激活，AMP活化蛋白激酶（AMPK）被抑制，OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）下调。三羧酸（TCA）循环中断导致琥珀酸积累，稳定HIF-1α并促进糖酵解通量和乳酸输出。柠檬酸离开线粒体，转化为胞质乙酰辅酶A（acetyl-CoA），为脂质生物合成和组蛋白乙酰化提供底物。（C）训练免疫和表观遗传疤痕。一个三阶段时间线描绘了炎症记忆在减重过程中的持续性。阶段1——第一次打击（肥胖）：上游代谢信号包括oxLDL/CD36、高血糖、饱和脂肪酸、晚期糖基化终末产物（AGEs）和神经酰胺衍生的代谢性损伤相关分子模式（DAMPs）在炎症基因位点沉积激活组蛋白标记（H3K4me3、H3K4me1、H3K27ac），改变CD36和NF-κB通路启动子处的DNA甲基化，并重塑骨髓CD34
+造血干/祖细胞（HSPCs；中枢训练）和组织驻留巨噬细胞（外周训练）的染色质可及性。阶段2——减重：体重和循环代谢指标正常化，但上述组蛋白甲基化、组蛋白乙酰化、DNA甲基化和染色质可及性标记持续存在，构成“表观遗传疤痕”。阶段3——第二次打击（再挑战）：随后的代谢或炎症刺激快速重新激活疤痕位点，产生超生理水平的IL-1β、TNF-α和IL-6输出，驱动重新出现的外周和中枢疼痛敏化。脂肪细胞转录组记忆与免疫疤痕平行作用于脂肪侧，因此该框架同时作用于代谢-免疫轴的免疫和脂肪分支。箭头方向反映实验支持的因果或信号关系，而非纯粹视觉流动；仅在已证明存在相互调节的地方使用双向箭头。ATM，脂肪组织巨噬细胞；Treg，调节性T细胞；ILC1/2，1/2型固有淋巴细胞；Th17，T辅助17细胞；IL-5/10/13，白细胞介素-5/10/13；IL-1β/6，白细胞介素-1β/6；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IFN-γ，干扰素-γ；OXPHOS，氧化磷酸化；FAs，脂肪酸；oxLDL，氧化低密度脂蛋白；mTORC1，雷帕霉素机制靶蛋白复合物1；AMPK，AMP活化蛋白激酶；FAO，脂肪酸氧化；TCA，三羧酸；HIF-1α，缺氧诱导因子-1α；acetyl-CoA，乙酰辅酶A；SFAs，饱和脂肪酸；NF-κB，核因子κB；H3K4me3，组蛋白3赖氨酸4三甲基化；CD36，脂肪酸转位酶/oxLDL清道夫受体；AGEs，晚期糖基化终末产物；DAMPs，损伤相关分子模式；H3K4me1，组蛋白3赖氨酸4单甲基化；H3K27ac，组蛋白3赖氨酸27乙酰化；HSPC，造血干/祖细胞。
3.1 细胞景观变化：从抗炎稳态到促炎重塑
在健康脂肪组织中，免疫细胞形成一个以抗炎和稳态为锚定的网络。M2脂肪组织巨噬细胞（ATMs）占主导，利用营养和代谢信号与脂肪细胞建立双向免疫-代谢耦合，维持局部胰岛素敏感性。Tregs、ILC2s和Th2细胞共同构成一个2型免疫轴，通过IL-5、IL-10和IL-13稳定M2极化和脂质储存。内脏脂肪组织（VAT）驻留的Tregs依赖于PPARγ程序和TCR克隆扩增，并表现出独特的转录组和TCR库，随年龄和代谢负荷动态演化。慢性能量过剩打破这一稳态。ATMs从M2向M1转变，巨噬细胞和T细胞网络协同重塑。在肥胖VAT中，识别出不同的巨噬细胞亚群，包括脂质相关巨噬细胞（LAMs）、代谢激活巨噬细胞（MMe）和CD9
+巨噬细胞。这些细胞不完全符合经典M1定义，但同样高表达促炎和脂质处理基因。在肥胖下，ATMs采用一种独特的“双高”代谢状态，同时具有升高的糖酵解和OXPHOS，将其与经典LPS激活的M1巨噬细胞区分开来。适应性免疫也向炎症倾斜。肥胖VAT中CD8
+效应记忆T细胞和Th1细胞随着BMI升高显著扩增，IFN-γ成为驱动M1极化的中心信号。VAT Tregs的数量和功能在肥胖中显著下降，PD-1表达升高，克隆扩增受损。单细胞测序已解析了VAT Treg亚群在饮食和年龄谱上的动态分化轨迹，揭示出比先前认识到的更大的异质性。这种异质性由PPARγ和雌激素受体等转录因子以及性激素共同塑造，为肥胖个体炎症表型的性别依赖性差异提供了新解释。VAT Tregs——特别是ST2
hi亚群——依赖SREBP2介导的胆固醇生物合成来维持稳态扩增；肥胖破坏Treg胆固醇稳态，选择性消耗该亚群，加剧VAT炎症和胰岛素抵抗。肥胖VAT中的树突状细胞上调成熟标记MHC-II、CD86和PD-L1，并通过下调IL-33轴抑制Treg分化和增殖，提供偏向炎症网络的上游信号。固有淋巴细胞“切换”同样关键。肥胖VAT中ILC2的数量和功能受损，削弱其抗炎能力，而ILC1数量平行增加，通过IFN-γ驱动M1极化和脂肪组织纤维化。B细胞和中性粒细胞也参与肥胖VAT炎症。B2细胞在肥胖中扩增，通过分泌致病性抗体如IgG2c加剧组织炎症。中性粒细胞是最早浸润脂肪组织的先天免疫细胞；它们通过中性粒细胞弹性蛋白酶、IL-1β和髓过氧化物酶放大局部炎症并直接损害胰岛素信号。中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）因此成为肥胖中全身性炎症的临床可测量指标。总之，这种细胞景观变化可在分子水平上总结为IL-10/IL-5/IL-13稳态网络的崩溃和TNF-α/IL-1β/IL-6/IFN-γ促炎网络的出现，之后免疫-代谢耦合进入下一层重编程。
3.2 免疫代谢重编程：糖酵解-HIF-1α轴、TCA循环中断和AMPK抑制
巨噬细胞和T细胞的极化状态与其代谢途径紧密耦合，这一现象称为免疫代谢。以ATMs为中心，细胞内代谢轴在肥胖中发生协调重编程：葡萄糖通过GLUT1/3进入并激活mTORC1，后者稳定HIF-1α以驱动糖酵解通量和乳酸输出；脂肪酸和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）通过膜转运蛋白进入；AMPK活性下调，抑制OXPHOS和FAO；TCA循环在多个节点中断，因此琥珀酸、柠檬酸、乙酰辅酶A和衣康酸从代谢副产物上升为信号分子。
3.2.1 葡萄糖-mTORC1-HIF-1α-糖酵解轴
肥胖相关激素和营养信号通过PI3K-AKT-mTORC1级联激活mTORC1。mTORC1稳定HIF-1α并启动糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白的转录，驱动M1巨噬细胞和效应T细胞的分化。在肥胖VAT中，ATMs显示HIF-1α核转位增加，这一现象由棕榈酸等饱和脂肪酸在缺氧和非缺氧条件下诱导；髓系特异性HIF-1α缺失显著减少高脂饮食下脂肪组织中ATM积累和IL-1β产生，确认HIF-1α是肥胖促炎ATM表型的中心节点。作为糖酵解的终产物，乳酸通过抑制PHD2进一步稳定HIF-1α，产生乳酸-HIF-1α-糖酵解正反馈环路。
3.2.2 TCA循环中断以及琥珀酸和衣康酸的信号作用
M1激活导致TCA循环在SDH节点处发生关键中断。琥珀酸在线粒体基质中积累并溢出至胞质，通过PHD抑制稳定HIF-1α，并通过SUCNR1受体放大IL-1β信号。血清琥珀酸在冠状动脉疾病、T2DM和肥胖患者中显著升高，并与IL-1β正相关，使其成为代谢炎症的可测量信号分子。柠檬酸逃离TCA循环，被ATP柠檬酸裂解酶转化为乙酰辅酶A，为组蛋白乙酰化提供底物，从而将代谢与表观遗传学联系起来。衣康酸是肥胖相关炎症代谢的另一个关键节点。在M1巨噬细胞内，IRG1/ACOD1催化顺乌头酸转化为衣康酸，后者抑制SDH以调节琥珀酸，激活Nrf2抗氧化通路，并抑制NLRP3炎症小体，形成内源性抗炎制动。在肥胖中，这种抗炎能力被持续的促炎信号压倒，代谢平衡向炎症倾斜。
3.2.3 脂肪酸/oxLDL处理以及AMPK抑制下的OXPHOS/FAO缺陷
在肥胖中，ATMs通过CD36等清道夫受体大量摄取脂肪酸和oxLDL。这既提供脂质燃料，也提供维持低度炎症的代谢性DAMPs。AMPK是细胞能量传感器：在生理条件下，它促进OXPHOS和FAO，同时限制M1极化和NLRP3激活，充当抗炎守门人。肥胖中的营养过剩广泛抑制AMPK活性，由此导致的OXPHOS和FAO下降增加线粒体ROS产生，进而稳定HIF-1α并放大NLRP3激活。该AMPK-FAO轴的失调也是与肥胖密切相关的衰老相关炎症中单核细胞和巨噬细胞过度激活的核心。总之，免疫代谢重编程是放大并巩固细胞景观变化的引擎。糖酵解-HIF-1α轴的过度激活、来自断裂TCA循环的信号代谢物以及AMPK-FAO通路的抑制协同作用，将肥胖ATMs从被动应答者转变为活跃的炎症工厂。同一重编程为下一层表观遗传印记提供了底物，因为α-酮戊二酸、琥珀酸、乙酰辅酶A和衣康酸是表观遗传修饰酶的直接辅因子或抑制剂。
3.3 训练免疫和表观遗传疤痕：为什么炎症在减重后可以“重新点燃”
第三层遵循一个警示性时间线：第一次打击（肥胖），随后减重留下表观遗传疤痕，然后第二次打击（再挑战）最终导致过度炎症。训练免疫的概念从根本上修正了先天免疫无记忆的传统观点。单核细胞、巨噬细胞和髓系祖细胞通过组蛋白修饰、DNA甲基化和代谢重编程将过去应激印记
