《Frontiers in Pain Research》：Nerve decompressive surgery of the lower limbs for diabetic peripheral neuropathy: a systematic review and meta-analysis
编辑推荐：
目的：关于下肢神经减压术治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效和安全性目前尚未达成共识。本研究旨在通过分析来自随机对照试验的相关证据，评估NDSLL与未手术相比在治疗DPN中的疗效和安全性。
方法：根据系统评价和荟萃分析首选报告项目声明（CRD42021295
目的：关于下肢神经减压术治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效和安全性目前尚未达成共识。本研究旨在通过分析来自随机对照试验的相关证据，评估NDSLL与未手术相比在治疗DPN中的疗效和安全性。
方法：根据系统评价和荟萃分析首选报告项目声明（CRD42021295459），使用PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.org和Chictr.org.cn进行了系统性文献综述。
结果：筛选将793项研究缩减为包含207名患者的7项试验。在8项注册的RCTs中仅有2项已发表（发表率为25%），这表明存在显著的发表偏倚。大多数试验的偏倚风险较高，特别令人担忧的问题包括：缺乏参与者和人员盲法；7项试验中有6项缺乏假手术对照组；结局数据不完整；以及选择性报告。这些方法学缺陷可能导致对治疗效果的高估。与未手术相比，NDSLL在术后6个月（POM 6，WMD：?2.77，95% CI：?3.84至?1.69）和术后12个月（POM 12，WMD：?2.41，95% CI：?4.52至?0.29）与视觉模拟量表（VAS）评分的降低相关。然而，较宽的置信区间（特别是在12个月时）和高偏倚风险限制了对这些估计值的置信度。没有RCT证据支持NDSLL在生活质量（QOL）、神经传导速度（NCV）、平衡、溃疡愈合或感觉方面有改善。在113名接受NDSLL的患者中，有27名（23.9%）经历了与伤口相关的并发症（感染、裂开、水肿、血肿）；未手术组未报告并发症。
结论：NDSLL可能为特定DPN患者提供疼痛缓解，但目前的证据来源于少数具有高偏倚风险的RCTs，且存在显著的发表偏倚、相当大的方法学异质性以及值得注意的并发症发生率。真实的治疗效果可能远小于汇总估计值所提示的效果。在生活质量、神经功能、平衡、溃疡愈合或感觉方面缺乏可证明的益处，这限制了其临床实用性。在获得具有充分检验效能、假手术对照、多中心且采用标准化结局测量的RCTs之前，NDSLL仍应作为一种研究性手术。在NDSLL被推荐为标准治疗之前，迫切需要更多高质量的科学研究。
引言
糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病的一种常见并发症，通过增加跌倒风险、限制日常生活活动以及引起疼痛和抑郁，显著降低了患者的生活质量（QOL）。大约50%的成年糖尿病患者在一生中会经历DPN，且DPN给患者带来了巨大的足部溃疡和截肢发病率及经济负担。目前DPN是不可逆的，尚无有效的治疗方法，现有手段如血糖控制、调节代谢异常和镇痛药物均无法阻止潜在的神经病理学进展。自1992年一项前瞻性研究提出神经减压手术后，多中心研究表明该手术被广泛应用。然而，下肢神经减压术（NDSLL）的疗效和安全性仍存在争议。2006年美国神经病学学会的治疗与技术评估小组委员会指出该替代疗法应被视为未经验证，2008年的一项系统评价得出相似结论，而其他系统评价则认为其有效。鉴于目前尚未达成共识，本研究旨在通过系统评价和荟萃分析严格评估最高级别的可用证据（RCTs），量化NDSLL与未手术相比在缓解症状和恢复感觉方面的疗效，评估相关并发症，并明确临床知识空白。
方法
本系统评价和荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析指南首选报告项目，并在PROSPERO注册（CRD42021295459）。研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库，以及ClinicalTrials.gov和Chictr.org.cn检索试验注册情况。研究纳入了分析NDSLL与未手术对照组相比的RCTs。NDSLL涉及腓骨颈处的腓总神经、足背的腓深神经，以及内踝处的胫神经、足底内侧和外侧神经。主要结局是基线至超过六个月随访期间视觉模拟量表（VAS）或其他量表测量的足部疼痛变化；次要结局包括神经功能、QOL、手术并发症和糖尿病足溃疡的评估。两名研究人员独立进行筛选、数据提取，并使用Cochrane偏倚风险（ROB）评估工具评估RCTs的偏倚风险。使用Review Manager软件进行统计分析，计算加权均数差（WMD）及其95%置信区间。
结果
在793项研究中，7项RCTs符合纳入标准，共包含207名患者。大多数RCTs在发达国家进行，发表于2014至2024年间。NDSLL组包含59名男性和54名女性，对照组包含92名男性和77名女性。2型糖尿病（93.72%）最为常见。Tinel征常被用作NDSLL的指标。在试验注册库检索到的8项相关RCTs中，仅有2项已发表（发表率25%），表明存在严重的发表偏倚。所有纳入的RCTs在结局数据不完整和选择性报告方面均被判定为高偏倚风险。大多数试验缺乏假手术对照和参与者盲法。
对于VAS评分，3项RCTs报告了术后6个月和12个月的结果。汇总分析显示，与未手术组相比，NDSLL组在术后6个月（WMD：?2.77，95% CI：?3.84至?1.69）和12个月（WMD：?2.41，95% CI：?4.52至?0.29）的VAS评分有显著改善。然而，较宽的置信区间和高偏倚风险限制了对这些估计值的置信度。与术前相比，NDSLL组在POM 6和POM 12的VAS评分显著改善，而未手术组仅有轻微改善。
在生活质量评估方面，由于研究使用的评估工具不一致，仅对36项简表（SF-36）的躯体成分汇总评分进行了汇总分析，结果显示NDSLL组在术后6个月和12个月的生活质量并无显著改善。在神经传导速度（NCV）方面，对于胫后神经和腓总神经，NDSLL与未手术相比，术后NCV均无显著改善，表明NDSLL并不能预防DPN的进展。在不良事件方面，113名NDSLL患者中有27名发生了治疗相关不良事件（包括10例感染、12例伤口裂开、4例水肿和1例血肿），而未手术组未报告不良事件。由于报告不完整，两点辨别觉（2-PD）和多伦多临床评分系统（TCSS）评分无法进行荟萃分析。
讨论
本研究的一项关键发现是现有证据基础十分稀缺且质量低下。在7项纳入的RCTs中，仅有1项采用了假手术对照，这是一个重大的方法学缺陷。在手术试验中，安慰剂效应尤为显著，约有30%至40%的益处可归因于非特异性因素。如果没有假手术对照，无法确定观察到的VAS降低中有多大比例可特异性归因于神经减压而非安慰剂效应。术后对照组出现的微小疼痛缓解现象，可能与脊髓丘脑束的交叉分布及大脑的下行抑制机制有关。然而，由于大多数试验缺乏假手术，安慰剂效应被可能进一步放大。此外，高偏倚风险、缺乏盲法以及75%的注册试验未发表所反映的发表偏倚，均可能导致治疗效果被高估。真实的治疗效果可能远小于汇总估计值所提示的效果。
此外，研究未发现NDSLL在改善生活质量、神经传导速度、平衡、溃疡愈合或感觉恢复方面存在获益的证据。这种获益的缺乏不仅仅是统计学意义上的缺失，更是由于在充分检验效能的RCTs中缺乏患者功能状态和长期预后核心结局的证据。NCV缺乏改善特别令人担忧，这意味着减压并未逆转潜在的神经病变过程，这与DPN主要是代谢性和微血管疾病而非单纯的机械性压迫综合征的观点一致。这表明NDSLL可能主要作为一种缓解症状的干预措施，而非改变疾病进程的疗法，从而限制了其临床实用性。
手术指征是另一个争议性问题。NDSLL的理论基础是“双重卡压”假说，即代谢异常导致神经干增大引起初次卡压，随后在纤维骨性隧道处发生继发性卡压。因此，临床上常将Tinel征作为手术指征。然而，Tinel征存在标准化差、观察者间变异大等问题，不能可靠预测手术反应。因此，不建议将Tinel征作为患者选择的主要或唯一标准，而应进一步研究与客观诊断工具（如高频超声）的联合应用。
本研究的局限性影响了结论的强度和可靠性。首先，符合条件的RCTs数量少且样本量有限，直接影响统计检验效能和估计值的精确度；其次，显著的发表偏倚可能导致已发表文献系统性地偏向阳性结果；再次，大多数试验的高偏倚风险可能夸大了治疗效果；最后，患者选择标准、Tinel征使用、随访持续时间等方面存在显著的方法学异质性，且次要结局数据报告不完整。综合考虑，关于NDSLL减轻疼痛的真实疗效，当前证据的确定性较低；对于次要结局，证据的确定性极低。
结论
研究表明，NDSLL在术后6至12个月可能减轻疼痛型DPN患者的疼痛。然而，该证据来源于少数具有高偏倚风险的RCTs，存在显著的发表偏倚、方法学异质性及较高的并发症发生率（约24%），且在生活质量、神经传导速度、平衡、溃疡愈合或感觉方面无显著改善。真实的治疗效果可能远小于汇总估计值所提示的效果，风险-收益平衡尚不稳定。目前的证据不足以支持NDSLL的广泛临床应用，在获得设计良好、假手术对照、多中心且采用标准化结局测量的RCTs证据之前，NDSLL仍应作为一种研究性手术，迫切需要开展高质量的科学研究以提供确凿证据。
