《Frontiers in Aging Neuroscience》：Toward precision neuroscience in Alzheimer’s disease: the role of multimodal AI
背景： 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）日益被理解为一种生物学定义的异质性连续谱系，亟需能够超越症状导向诊断、实现个体化风险预测、分层及干预的模型。
目的： 本小型综述阐述了精准神经科学（precision neuroscience）框架如何通过整合多模态生物标志物、系统生物学、系统神经生理学、数字健康标记物及人工智能（artificial intelligence, AI），支持对AD的表征。
方法： 研究人员综合了多组学分析、神经影像与电生理学生物标志物、基于AI的语音分析以及多模态机器学习方法的最新进展，重点关注这些方法对生物学导向的疾病分期及个体化临床决策制定的潜在贡献。
结果： 组学与系统生物学方法正在拓展对AD易感性、进展及治疗反应相关分子通路的表征。系统神经生理学，包括多模态神经成像、电生理学及全脑建模，为AD连续谱系中大规模网络破坏提供了互补性标记物。数字健康技术，特别是基于AI的语音分析，为早期风险富集及纵向监测提供了可扩展且具有生态效度的工具。多模态AI模型进一步实现了将异质性的临床、分子、影像、遗传及行为数据整合为疾病负荷与进展的概率化表征。然而，临床转化仍受限于可解释性、数据协调、验证、公平性及可及性等挑战。
结论： 精准神经科学为将AD重新概念化为动态建模及生物学分层的疾病提供了一个富有前景的框架。未来的进展将依赖于稳健的多模态数据集、透明的AI方法、纵向验证以及能够支持早期检测、试验富集及个体化预防或治疗的公平实施策略。
引言
阿尔茨海默病（AD）日益被概念化为一种生物学定义的连续谱系，其特征是在明显临床症状出现前数年即开始渐进性累积细胞外β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块、tau神经原纤维缠结及神经退行性变。大量临床证据表明AD是一种异质性神经退行性疾病，体现在疾病易感性、危险因素、生物标志物表达、纵向轨迹、临床表型及干预反应性的差异上。性别是重要的变异来源，塑造了疾病风险、生物标志物谱、治疗反应及预后的差异。尤其值得注意的是，经历更年期过渡的女性相较于同龄男性表现出更高的AD易感性，这与Aβ相关及免疫炎症机制改变、基底前脑胆碱能系统退化以及影响脑通信与整合的大规模网络功能障碍相关。这些效应不能仅归因于寿命延长或衰老本身，而指向与更年期相关的激素及内分泌变化的重要贡献。这种异质性为临床表征与患者分层带来了重大挑战。
生物标志物的表征已成为应对AD显著异质性的核心策略。过去二十年间，体液及神经影像学生物标志物取得了实质性进展，推动该领域向生物学导向的疾病分类模型转变。体液及血浆生物标志物为PET成像提供了可扩展且微创的替代方案，尽管其无法捕捉潜在脑部改变的空间拓扑结构。这些努力最终促成了Aβ/tau/神经退行性变[AT(N)]体系的发展，该体系依据AD的核心病理生理改变对个体进行分层。与精准医学（precision medicine, PM）原则一致，AT(N)框架旨在克服依赖临床表现的传统症状导向诊断方法的局限性。近期该模型进一步扩展为ATX(N)框架，其中"X"组分纳入了除经典Aβ、tau及神经退行性变轴之外的额外病理生理机制，包括神经炎症及血脑屏障功能障碍等过程。
这一重新概念化与精准神经科学（precision neuroscience, PN）理念相契合。PN作为PM的具体实践，旨在制定考虑个体变异性的预防和治疗策略。在临床环境中的成熟应用中，PN预期将遵循"P4"医学框架原则：基于病理发生概率识别和分层个体的预测性（predictive）；促进早期检测和人群水平筛查以实现及时干预的预防性（preventive）；根据个体生物学、临床及心理社会特征调整治疗方法的个性化（personalized）；以及通过持续监测、自我评估和个体化管理策略积极纳入患者的参与性（participatory）。与此一致，整合纵向数字表型分析及能够捕捉现实世界疾病动态并促进可改变风险因素降低的个体化行为支持策略至关重要。
本综述提出了一个基于以下汇聚支柱的PN架构：系统生物学、系统神经生理学、数字健康技术及应用于电子健康记录的数据科学。研究人员以AD为代表展示该框架，尽管其可扩展至其他神经及精神疾病。
系统生物学：多组学分析
组学学科——包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及脂质组学——在系统生物学（systems biology, SB）框架内整合，有望生成涵盖AD全连续谱的可解释生物学特征。SB是一种数据驱动的整合方法，将生物过程视为动态互联的分子网络，能够在系统层面同时研究分子相互作用及其时间组织。神经病学领域的这一发展方向受到肿瘤学中组学及SB方法成功应用的推动，后者在PM范式发展的同时催生了通路导向及分期特异性治疗策略。
大规模基因组研究，特别是全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS），显著推进了对AD遗传架构的理解，鉴定出众多与疾病易感性相关的常见变异。除已确立的APOE ε4作为晚发性AD最强遗传危险因素的作用外，近期荟萃GWAS分析还发现了参与Aβ加工、免疫调节、脂质代谢、突触信号传导及神经炎症的其他位点。这些包括SHARPIN、CHRNE、PRKD3/NDUFAF7及IL34中的风险相关变异，以及APP、PLCG2和APOE ε2中的保护性变异，凸显了促成AD发病机制的复杂异质性生物学通路。多基因风险评分（polygenic risk scores, PRS）通过聚合全基因组多个易感变异的加权效应，已成为将基因组发现转化为临床有意义的风险分层的有力工具。PRS方法已显示出与轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）向AD转化的关联、与神经病理负荷的关联以及与发病年龄的关联，同时能够识别处于极高遗传风险的个体，尤其是APOE ε4携带者。近期研究结果表明PRS可在发病年龄上区分数年的临床相关差异，支持其在早期检测、患者分层及预防导向临床试验富集方面的潜在效用。
表观基因组学研究基因组范围的调控修饰（在不改变基础DNA序列的情况下影响基因表达），为探究遗传易感性与环境暴露之间的相互作用提供了强有力框架。在此背景下，近期研究强调采用暴露组（exposome）视角的重要性，以理解环境、生活方式、生物及社会人口因素如何在全生命周期动态交互，塑造神经认知表型以及对AD的易损性与韧性。
转录组范围关联研究可为神经退行性疾病潜在分子机制的时空组织提供重要洞见，有助于区分原发因果通路与新兴遗传及生物学危险因素相关的下游生物学后果。蛋白质组学同样成为表征疾病相关分子通路以及AD体液生物标志物发现、验证及临床认定的关键方法。尽管相较于其他组学领域发展相对滞后，代谢组学与脂质组学提供了捕捉高度个体化生物能量功能、代谢调节及脂质稳态特征的可能性，从而促进对AD关键病理生理过程的理解。
系统神经生理学：神经影像学、电生理学及计算建模
系统神经生理学旨在通过整合脑活动的结构与功能测量，表征大规模神经动力学如何跨越空间与时间尺度涌现，从而生成涵盖发育、健康老化及疾病的功图谱。一个重要范例是研究认知正常年轻及老年个体的脑层级组织结构及其在AD中的重构。
在一项近期多模态研究中，研究人员结合ADNI3的PET、结构MRI、弥散MRI及静息态fMRI数据，表征了大规模脑动力学的定向层级组织在AD连续谱系中如何重构。利用全脑生成性有效连接及生态学启发的营养性测量，研究发现认知正常Aβ阴性（Aβ?）个体表现出分层层级结构，其中体感运动及额顶区充当因果源，而跨模态默认模式网络占据中间整合位置。随着疾病进展，该架构逐渐扁平化：高阶皮质系统包括体感运动、显著性、控制及默认模式网络丧失层级影响力。这些层级改变与Aβ负荷、tau沉积、灰质萎缩及认知损害相关，并能进一步区分疾病阶段，包括在临床前阶段区分伴或不伴Aβ阳性的认知正常个体。
多尺度全脑建模方法通过将分子病理学与大规模脑动力学进行机制性整合，进一步拓展了系统神经生理学。通过将源自PET成像的区域Aβ及tau分布纳入生物物理学驱动的全脑模型，研究表明Aβ在早期疾病阶段（尤其是MCI期）发挥主导作用，而tau在晚期AD阶段成为主导驱动因素。重要的是，Aβ与tau的联合空间分布比均质全脑模型更能改善对经验性功能动力学的建模，支持分子病理学通过作用于兴奋性与抑制性神经元群体的不同但交互的效应重塑大规模神经活动的观点。
AD另一突出的功能改变是脑电图/脑磁图（electro-/magneto-encephalography, E/MEG）活动的减慢，其特征为神经振荡功率向低频段的重分布。这些电生理异常与皮质萎缩及与关键枢纽区（包括海马以及枕叶和后部默认模式网络区域）的连接中断相关。近期MEG及计算全脑建模研究进一步表明，这些改变反映了脑临界性及兴奋-抑制平衡的进行性破坏，其特征为长程时间相关性减弱、神经元过度兴奋性增强以及沿AD连续谱系向兴奋主导的超临界动力学偏移。整合PET及静息态fMRI数据的个体化神经质量模型重现了AD的标志性频谱改变，包括theta频段增强及alpha频段降低，这些变化在认知正常Aβ?个体及边缘系统tau受累后即已可被检测到。重要的是，这些异常与内侧颞叶萎缩、血浆p-tau及胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）浓度、认知衰退以及从MCI到AD的纵向疾病进展相关，支持其作为神经退行变早期系统水平生物标志物的潜在效用。鉴于EEG记录成本较低且基础设施要求不高，这些变化作为潜在的神经影像标记物尤为相关，尽管其在空间分辨率及跨中心协调方面存在自身挑战。
数字健康标记物：基于AI的语音分析
数字化赋能的表型分析方法可提供对广泛且具有生态效度的疾病相关特征的获取途径，这些特征在常规临床访视中往往表征不足。数字健康技术的一个关键优势在于其便携性及定量测量能力，便于便捷、无扰及纵向地收集临床相关数据。数字健康数据可涵盖广泛的生理及行为指标谱系，从自主神经生物标志物（如心率、体温调节、心律、皮肤电导及血氧饱和度）到临床相关功能测量（如步态、运动活动、睡眠、言语及声音动力学）。可穿戴设备及无扰传感技术可通过提供对睡眠、移动能力、活动模式及日常功能的连续洞察，补充传统生物标志物。此类技术还可促进AD连续谱系中患者的持续参与、自我管理及参与式预防策略。
基于AI的语音分析已成为AD早期检测及生物学分层最有前景的数字方法之一。自发言语产生是一种高度复杂的认知行为，需要情景记忆、语义加工、执行控制、注意及运动规划的协调整合。由于这些功能依赖于AD早期即受影响的大范围大规模脑系统，言语和语言的细微改变可能早于临床明显的认知损害数年出现。
数字语音范式能够捕捉认知功能的生态效度层面，同时实现大规模及纵向监测。故事回忆及语义流畅性范式已被证明特别具信息量，因其涉及对早期AD相关改变敏感的记忆提取、语义通达及话语组织过程。特别是延迟故事回忆任务提供了来自自然主义话语样本的数据，从中可提取语义、词汇及叙事特征。既往研究表明，专有名词回忆及语义提取的改变即使在中Aβ阳性的认知正常个体中也与Aβ负荷相关，提示言语异常可能在疾病进展的临床前阶段即已出现。
近期研究日益支持基于言语的数字表型的生物学相关性。K?nig等人评估了认知言语生物标志物（Speech Biomarker for Cognition, SB-C），这是一种自动化言语标记物，在包含736名具有异质性认知及生物标志物特征的欧洲五队列中进行了评估。该框架整合了通过应用程序及电话平台远程施测的言语学习及语义流畅性任务中提取的言语特征。SB-C评分能显著区分认知正常与认知受损参与者，与既定神经心理学测量（包括简易精神状态检查及临床痴呆评定量表）相关，并对脑脊液Aβ及磷酸化tau181阳性表现出中至高的分类性能。重要的是，在伴有主观认知下降的认知正常个体中也观察到生物标志物差异，支持言语改变可能在AD最早生物学阶段即已出现的假说。
Transformer架构语言模型及自监督学习框架的快速发展进一步拓展了言语标记物在AD中的应用潜力。Transformer架构依赖自注意力机制，能够对跨越言语及叙事序列的长程上下文依赖进行建模，从而直接从原始语言数据中提取潜在多维表征。这些方法可捕捉使用传统手工设计语言学特征或常规认知筛查工具无法检测到的疾病相关改变。多语言Transformer模型如XLM-RoBERTa还为将基于AI的筛查工具适配于语言多样化人群提供了机会，考虑到目前大多数言语标记物主要在英语人群队列中开发，这对全球人群而言是一个重要的考量因素，因为结构性语言差异决定了功能障碍的表现形式。
在PN框架内，言语数字标记物可作为确认淀粉样变之前的 scalable 一线富集策略发挥作用。言语标记物并非取代既定的分子标记物，而是有助于识别处于升高生物学风险的个体，使其随后可接受更具特异性且资源密集的检测。这种结合行为数字表型分析、血液生物标志物及确诊性专科评估的分级诊断模型可降低医疗负担、改善转诊优先级排序，并促进更早获得预防性干预及疾病修饰治疗。
尽管取得了这些进展，若干局限性仍制约着广泛的临床实施。言语标记物对人口统计学、语言学、教育程度、文化及社会经济学变异高度敏感，引发了关于算法公平性、普适性及偏倚的关切。此外，虽然当前研究显示了与Aβ及tau标记的令人鼓舞的关联，但仍需在大型经生物标志物确认的纵向队列中进一步验证，以确立其在神经退行性疾病中的疾病特异性、预后效用及可重复性。
数据科学与AI：用于数据整合的多模态模型
当代数字技术正逐步实现大规模丰富生理及行为数据集的采集，使得"大数据"的生成成为现代生物医学研究与医疗系统不可避免的特征。大数据的维度高、异质性及规模对传统统计方法构成了巨大分析挑战，迫切需要更先进的计算及机器学习（machine learning, ML）方法。基于AI的计算框架能够从跨越多种模态及来源的稀疏、含噪及多维数据中提取临床有意义的表征。
高级ML及深度学习框架已成为多模态数据整合的核心工具，因其能够表征跨越异质性生物学、临床、影像及行为模态的复杂非线性关系，同时比传统统计方法更有效地处理稀疏及不完整数据集。具体而言，近期基于Transformer的模型已证明能够将人口统计学变量、病史、神经心理学评估、神经影像学、遗传学及体液生物标志物整合为疾病进展的生物学意义潜在表征。
例如，Jasodanand等人近期提出了一种多模态AI框架，整合了涵盖7个队列超过12,000名参与者的临床、神经影像、认知、遗传及生物标志物信息。其基于Transformer的架构以稳健性能预测Aβ及tau PET阳性，同时对特征不完全可用的情况保持鲁棒性。重要的是，该模型联合估计Aβ及tau负荷而非独立处理这些病理，反映了它们在疾病进展过程中的生物学相互依赖性。此外，该框架显示AI衍生的区域表征与已知的tau沉积空间模式及尸检病理相符。这些发现说明多模态AI如何能够超越生物标志物分类，实现生物学导向的概率化分期，从而支持临床试验富集、个体化风险估计及精准治疗分层。
此外，AI方法可促进在大型异质人群中识别临床有意义的亚组，揭示表面上共享相似临床表型或诊断类别的个体间不同的遗传及生物学特征。此类方法可通过无监督学习技术实现，后者自主检测高维数据集中隐藏的结构及关系。这些模型识别的潜在聚类或维度可揭示表面相似临床表型背后的生物学意义异质性，对治疗反应及疾病进展具有重要影响。
在临床试验中，基于临床及生物标志物数据集训练的无监督AI方法已在抑郁症及AD中证明了预测治疗反应的能力。电子健康记录（electronic health records, EHRs）在医疗系统中的广泛实施促进了大规模真实世界人群水平临床数据以适于系统计算分析的数字化格式进行采集与存储。应用于大规模EHR数据库的AI拓展了诊断、预后及疾病轨迹预测的能力，提供可支持更明智及个体化决策的临床可操作洞见。一旦经过充分训练与验证，这些模型可通过识别可能受益于更具特异性确诊评估的高风险个体，为传统人群筛查方法提供可扩展且成本相对较低的替代方案。
AI用于PN的潜在局限与挑战
尽管AI方法可实现高预测性能，但其临床实施仍受限于若干方法及转化挑战。一个主要关切是许多AI模型的"黑箱"性质，限制了可解释性并阻碍了对特定变量如何影响预测的理解。AI方法能够捕捉生物系统的复杂性，但往往未能解释该复杂性背后的机制，限制了临床可解释性及决策制定。不过，近期在事后可解释性技术方面已取得显著进展，可用较简单的可解释模型近似深度学习（deep learning, DL）黑箱模型，从而用于解释DL模型。其他挑战包括需要协调良好、经过整理的多模态数据集，能够整合跨越组学及神经影像领域的多样生物学及临床维度。这些困难在大规模多组学及系统生物学框架中尤为突出。此外，AI输出向可操作界面的成功转化严重依赖于在起始阶段定义正确的临床问题。
一个主要的转化挑战是将生物学、神经心理学、行为及情境数据有意义地整合为临床可用的决策支持系统。在AD中，结合神经影像学、分子生物标志物及遗传学的多模态方法在识别高危个体方面具有前景，但其临床采纳仍受限于成本、技术复杂性及有限的标准化。此外，AI系统必须更好地纳入社会经济及医疗可及性因素，以支持公平可行的临床决策制定。确保AI驱动的PN工具的可及性、可用性及公平性对于避免扩大现有医疗不平等至关重要。
结论
多模态生物标志物、系统神经科学及AI的汇聚正逐步将AD从一种综合征实体重塑为动态建模及生物学分层的疾病。PN框架日益整合跨越疾病连续谱的分子、神经生理、认知及行为维度。鉴于《柳叶刀》委员会估计约45%的痴呆风险可归因于可改变因素——包括吸烟、缺乏体力活动及社会隔离——识别未来认知衰退高危个体的重要性不容低估。早期识别不仅可促进参与新兴临床试验，还可实现针对性生活方式干预的实施，旨在延缓症状发作并减轻AD带来的社会、家庭及医疗负担。
