《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Accelerated Biological Aging, Neurodegenerative Disease, and Mortality in Cardiovascular Disease Patients: Mediation and Modification Analysis
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**目的**：心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）患者表现出神经退行性疾病和死亡率风险增加，提示存在共享的心脑衰老通路。作为复合生物衰老预测指标，表型年龄（Phenotypic age, PhenoAge）与死亡率之间的关联及其
**目的**：心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）患者表现出神经退行性疾病和死亡率风险增加，提示存在共享的心脑衰老通路。作为复合生物衰老预测指标，表型年龄（Phenotypic age, PhenoAge）与死亡率之间的关联及其在CVD患者中由脑健康介导的作用尚不明确。
**方法**：在来自美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey）的4104例CVD患者（57.3%为男性，平均年龄67.3岁，中位随访7.2年）中，采用加权回归模型检验PhenoAge及其加速值与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）和死亡率的关联。量化了AD和PD在PhenoAge与死亡率关联中的中介效应。
**结果**：平均PhenoAge为69.9岁，AD和PD患病率分别为7.6%和1.8%。PhenoAge加速值每增加5年，AD风险（OR = 1.24; 95% CI: 1.13, 1.36）、PD风险（OR = 1.22; 95% CI: 1.02, 1.46）和全因死亡率（HR = 1.30; 95% CI: 1.24, 1.36）独立升高。AD和PD介导了PhenoAge与死亡率之间关联的20.46%–33.18%。早发性CVD放大了生物衰老相关的死亡风险，而更健康的生活方式部分减弱了CVD死亡风险（交互作用P < 0.05）。
**结论**：在CVD患者中，加速的生物衰老与不良脑健康结局和死亡率相关，AD和PD是重要的中介因素。PhenoAge评估可能有助于识别高风险个体，以实现个性化的心脑衰老预防。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是全球主要的死亡原因，并造成沉重的健康负担。CVD患者不仅面临过早死亡风险，还承受认知功能障碍和神经退行性疾病（neurodegenerative diseases, NDDs）如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD）的严重负担，构成心脑共病的复杂临床图景。现有研究提示衰老在心脑连接和疾病预后中发挥重要作用，但目前CVD患者的风险分层主要依赖年龄和传统危险因素，既未捕捉生物衰老的异质性，也未考虑脑健康受损的风险。值得注意的是，实际年龄（chronological age）无法充分反映个体间生理衰退和系统失调的差异，而基于常规临床生物标志物的复合预测指标——表型年龄（Phenotypic age, PhenoAge）已被开发用于量化生物衰老。然而，在CVD患者中，相关证据匮乏，且缺乏系统研究探讨生物衰老与不良脑健康及长期死亡风险的关联。此外，作为衰老相关疾病，NDDs可能成为加速衰老导致死亡率升高的关键驱动因素，但目前尚不清楚其中介作用，以及CVD发病年龄和生活方式等因素的潜在调节效应。
**研究内容与结论**
研究人员利用美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）1999–2018年周期的数据，纳入4104例CVD患者（57.3%男性，平均年龄67.3岁），中位随访7.2年。研究评估了PhenoAge及其加速值与认知功能障碍、AD、PD和死亡率的关联，量化了AD和PD在PhenoAge与死亡率关系中的中介效应，并探索了CVD发病年龄和生活方式的调节作用。主要结论包括：PhenoAge加速值每增加5年，AD风险升高24%（OR=1.24），PD风险升高22%（OR=1.22），全因死亡风险升高30%（HR=1.30）；AD和PD分别介导了PhenoAge与死亡率关联的33.18%和20.46%；早发性CVD（<55岁）显著放大了生物衰老相关的死亡风险，而更健康的生活方式部分减弱了CVD死亡风险。该研究发表在《CNS Neuroscience》，为CVD患者的心脑衰老一体化预防提供了新证据。
**主要关键技术方法**
研究人员采用以下关键技术方法：①基于NHANES数据库（美国全国代表性样本），通过自我报告医生诊断定义CVD（冠心病、卒中、心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭）；②利用参量化Gompertz死亡率模型，结合9种血液生物标志物（白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶、C反应蛋白、总胆固醇、淋巴细胞百分比、平均红细胞体积、白细胞计数、葡萄糖、红细胞分布宽度）和实际年龄计算PhenoAge，并通过BioAge R包实现；③通过回归残差计算PhenoAge加速值（正值为生物年龄更大）；④采用数字符号替换测试（DSST）评估认知功能，通过自我报告用药定义AD（多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明、美金刚、加巴喷丁）和PD（卡比多巴、左旋多巴、罗匹尼罗、恩他卡朋、苯托品、金刚烷胺、甲基多巴）；⑤通过链接国家死亡指数确定死亡状态；⑥通过加权回归、Cox比例风险模型、限制性立方样条、受试者工作特征曲线、中介分析（乘积系数法+1000次Bootstrap）和分层分析进行统计推断。
**研究结果**
**3.1 基线参与者特征**：在4104例CVD患者中，平均PhenoAge为69.9岁，AD和PD患病率分别为7.6%和1.8%。PhenoAge加速值较高组更年长、男性比例更高、BMI更高，且吸烟、体力活动、饮食和睡眠评分更不理想，高血压、糖尿病、AD和PD患病率显著增加。
**3.2 生物衰老与加速值对认知功能和神经退行性疾病的关联**：在543例CVD患者中，PhenoAge加速值每增加5年，DSST评分降低1.50分（95% CI: -2.23, -0.77），认知功能障碍风险升高24%（OR=1.24; 95% CI: 1.04, 1.48）。最高四分位组相比最低组，DSST评分降低5.79分，认知功能障碍风险增加2.03倍。在4104例患者中，PhenoAge加速值每增加5年，AD风险升高24%（OR=1.24; 95% CI: 1.13, 1.36），PD风险升高22%（OR=1.22; 95% CI: 1.02, 1.46）。受限立方样条分析显示PhenoAge与AD/PD风险呈线性正相关，而PhenoAge加速值呈非线性暴露-反应模式。ROC分析显示PhenoAge加速值对认知功能障碍的AUC为0.787，对AD（AUC=0.670）和PD（AUC=0.662）具有中等预测价值。
**3.3 生物衰老与加速值对死亡风险的关联**：在32,552人年随访中，共发生1919例死亡（782例CVD死亡，1137例非CVD死亡）。加权Kaplan-Meier曲线显示生物衰老越高，累积生存率越低。PhenoAge加速值每增加5年，全因死亡风险升高30%（HR=1.30; 95% CI: 1.24, 1.36），CVD死亡风险升高28%（HR=1.28; 95% CI: 1.20, 1.36），非CVD死亡风险升高31%（HR=1.31; 95% CI: 1.24, 1.38）。时间依赖性ROC分析显示PhenoAge加速值对10年死亡结局的预测效能稳定（AUC 0.809–0.815）。
**3.4 AD和PD在生物衰老相关死亡风险中的中介作用**：AD显著介导了PhenoAge（33.18%）和PhenoAge加速值（32.54%）与全因死亡率的关联；PD介导了PhenoAge与全因死亡率关联的20.46%，但对PhenoAge加速值相关死亡的中介效应未达统计学意义。分层分析显示AD稳定介导了PhenoAge和加速值与CVD及非CVD死亡率的关联，而PD仅参与PhenoAge相关的非CVD死亡路径。
**3.5 CVD发病年龄和生活方式的调节效应**：早发性CVD（<55岁）显著放大了生物衰老对长期生存的危害（PhenoAge与全因死亡HR: 1.46 vs. 1.22，交互作用P<0.05）。更健康的生活方式部分减弱了PhenoAge和加速值与CVD死亡风险的关联（交互作用P<0.05）。其他亚组分析显示，PhenoAge与认知功能障碍的关联在血脂异常患者中更强，而PhenoAge加速值对CVD死亡的影响在无糖尿病患者中更大。
**讨论与结论**
研究人员在讨论中指出，本研究首次在CVD患者中系统证明PhenoAge和加速值与神经退行性疾病及死亡率独立相关，且NDDs（尤其是AD）部分介导了生物衰老与死亡率的关联。这些发现将神经认知结局、NDDs和死亡率整合到统一的心脑衰老框架中，填补了心脑共病共享衰老病因的知识空白。可能的机制包括慢性低度全身炎症、血管功能障碍导致脑灌注不足、血脑屏障破坏和进行性神经元萎缩。早发性CVD患者由于更长的病理改变、代谢紊乱和慢性炎症期，或携带遗传变异，对生物衰老加速更敏感。生活方式干预可作为减轻CVD患者衰老相关风险的可行策略。研究局限性包括：部分协变量基于自我报告；单次血样采集可能无法准确反映生理波动；中介分析未严格满足时间顺序；AD和PD基于用药定义可能导致敏感性有限；结果推广至其他种族需验证。
**结论**：本研究指出，生物衰老是CVD患者稳健且独立的预后因素，其对长期结局的不利影响部分由神经退行过程介导。早发性CVD和更健康的生活方式对这些有害关联具有调节效应。这些发现强调生物衰老可作为风险分层和预防干预的潜在可调节靶点，以改善这一高风险人群的长期预后。
