较高的GLP-1水平与较低的GIP水平对体重及心血管代谢的益处：大规模表型分析提供的遗传学证据

《Metabolism》：Complementary body weight and cardiometabolic benefits of higher GLP-1 and lower GIP: Genetic evidence from large-scale phenomic analyses

　　摘要
背景：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）的长期健康影响仍不明确。最为争议的是，是否应开发GIP激动剂或拮抗剂，以及它们在临床上的作用和潜在副作用是什么。需要进一步研究以探讨单独降低GIP水平或与增强GLP-1作用联合应用的效果。在此背景下，树状结构表型建模（TreeWAS）和因子孟德尔随机化分析具有重要价值，尽管最高的循环GLP-1水平可能仅反映最低程度的激活状态，即通过二肽基肽酶4抑制剂实现的水平，而非能提升至更高水平的GLP-1受体激动剂所达到的水平。

方法：首先采用TreeWAS分析，在385,917名英国生物银行参与者中探究GLP-1或GIP水平与多种疾病结局之间的关联。接着通过疾病轨迹分析，描述与GLP-1、GIP或两者相关的多种合并症共存的时间模式。随后运用因子孟德尔随机化分析，研究GLP-1和GIP对相关健康结局的联合影响。最后通过中介分析，探讨GLP-1和GIP发挥作用的潜在机制。

结果：TreeWAS分析显示，即使在正常范围内，遗传预测的较高GLP-1水平也与代谢性疾病（如2型糖尿病）和多关节病（如痛风）的风险降低相关。而遗传决定的较低GIP水平则与肥胖、代谢性疾病（如脂蛋白代谢紊乱及其他血脂异常）、消化/肝脏疾病以及心血管代谢疾病的风险降低相关。疾病轨迹分析进一步发现，在遗传上具有较低GLP-1水平和较高GIP水平的个体中，存在四大主要合并症群，主要包括代谢性疾病（如2型糖尿病）、肌肉骨骼系统疾病（如痛风）、胃肠道及泌尿系统疾病。此外，遗传预测的较高GLP-1水平和较低GIP水平同时存在时，可进一步降低肥胖、心血管疾病、静脉血栓栓塞症的风险，并对复合性肝脏事件产生叠加效应。未发现其对骨代谢的负面影响。中介分析表明，遗传预测的较低GIP水平与肥胖、心血管疾病、静脉血栓栓塞症以及总体死亡率和心血管特异性死亡率的风险降低相关，体重变化似乎在中介作用中起一定作用。

结论：我们的遗传学研究结果支持这样一种假设，即生理范围内较高的GLP-1水平和较低的GIP水平，无论是单独还是共同作用，都可能与较低的体重以及更好的心血管代谢和肝脏功能相关。不过，这些观察结果仍需通过机制研究和临床试验来进一步验证。

引言：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）都属于肠促胰岛素，能够刺激胰岛素分泌并减少胰高血糖素分泌。GLP-1还能延缓胃排空、抑制食欲并增加饱腹感，而GIP则在营养和能量代谢中也发挥作用。随着GLP-1受体激动剂在临床上的成功应用，目前已有新型的单分子双靶点GLP-1和GIP受体激动剂及拮抗剂正在研发中，其中一种名为替尔泊肽的产品已获得美国食品药品监督管理局批准，可用于减轻体重，以及作为2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝病的辅助治疗药物。尽管现有随机对照试验表明，高水平的GLP-1在安全性和耐受性方面与其他用于2型糖尿病的肠促胰岛素疗法相似，但其所有潜在的不良反应或其他未知益处仍不清楚。尤其是GLP-1受体激动剂可将循环中的GLP-1水平提升至超生理水平，这与通过内源性或适度改变的肠促胰岛素浓度（如通过DPP4抑制剂）所观察到的生理效应有所不同。同样，GIP调节的作用——无论是激动还是拮抗——也仍存在争议。值得注意的是，替尔泊肽作为一种双靶点GLP-1/GIP受体激动剂，其作用是激活而非抑制GIP信号传导，这一临床成功似乎与“较低水平的GIP有助于改善心血管代谢功能”这一观点相矛盾。不过，有一些因素或许可以解释这种差异。一种可能是替尔泊肽的益处主要来自其GLP-1受体激动剂成分，或是反映了受体层面的协同作用，而这些作用并不直接对应于循环中GIP浓度的独立效应。更复杂的是，早期生理学研究指出，GIP本身可能通过肠道环路作为GLP-1的重要分泌刺激因子，从而促进远处L细胞分泌GLP-1，这意味着GIP调节的作用可能部分是通过改变GLP-1分泌间接实现的。此外，药物诱导的受体激活在剂量、受体占据率以及下游信号传导方面，与终生生理状态下循环GIP水平的自然波动有本质区别。尤其是终生存在的遗传变异反映了从生命早期开始的慢性、持续性的肠促胰岛素水平差异，这一时间尺度可能比临床试验所观察到的急性或中期效应更能反映长期的心血管代谢风险。另有证据表明，在某些生理条件下，GIP受体激动剂和拮抗剂可能会产生类似的代谢益处，但这一现象尚未完全阐明。这些因素都表明，GIP信号传导与疾病结局之间的关系具有情境依赖性，仅凭药理学证据无法完全厘清。当同时干预GLP-1和GIP通路时，这种情况会变得更加复杂，尤其是在其对心血管代谢、肝脏及肾脏功能的长期影响方面。此外，GIP与胃肠道疾病和肿瘤等其他疾病之间的潜在关联也需要进一步研究，因为这些疾病传统上并非随机对照试验的重点关注对象。为理清这些关系，我们采用了基于遗传信息的分析框架，利用大规模全基因组关联研究中关于循环GLP-1和GIP水平的遗传变异作为工具变量，以此模拟生理范围内终生存在的轻微变异——这更类似于DPP4抑制剂所产生的调节效果，而非GLP-1受体激动剂所导致的超生理水平受体激活，或是药物GIPR拮抗剂在受体层面产生的拮抗作用。虽然这类遗传替代指标无法在剂量、受体占据率或下游信号传导方面完全复制药物的实际效果，但它们可以为生理性肠促胰岛素变异的生物学后果提供方向性的假设，其效应大小则很可能低于临床试验中所观察到的数值。具体而言，我们采用了称为树状结构表型全关联分析的贝叶斯分析方法，全面分析了与遗传预测的循环GLP-1和GIP水平变化相关的广泛表型特征。鉴于基于生理学的药理学研究能为疾病的病因、进展和治疗结果提供重要见解，我们还加入了疾病轨迹分析，以描绘合并症出现的时间模式。最后，为了提供更具临床指导意义的见解，我们采用了因子孟德尔随机化分析方法，模拟因子随机对照试验的设计，研究这两种肠促胰岛素对心血管代谢及其他疾病结局的联合影响。通过将基于生理学的遗传学证据与药理学解读相结合，这一分析框架有望从群体层面为GLP-1/GIP类疗法及其双靶点调节策略的潜在益处和风险提供参考。

方法：该研究已获得西北多中心研究伦理委员会的批准。所有参与者在入组时均签署了知情同意书，同意将其数据与健康记录系统关联。本研究是在英国生物银行项目中进行的，项目编号为66354。研究人员可从英国生物银行获取用于分析的数据。

TreeWAS分析了英国生物银行中遗传预测的循环GLP-1和GIP对健康的影响。英国生物银行中385,917名个体的相关特征详见补充表5。从英国生物银行的住院病历、癌症登记数据及死亡登记数据中，共总结了11,471种诊断术语。基于PP≥0.95的阈值，TreeWAS分析共识别出12个节点和14个与遗传预测的GLP-1和GIP水平相关的疾病模块（见图2及补充表6、7）。

遗传预测的较高GLP-1水平与……相关。

讨论：通过综合运用TreeWAS分析、疾病轨迹网络分析和因子孟德尔随机化分析，我们的研究全面探讨了遗传估算的循环GLP-1和/或GIP水平带来的长期健康影响。首先，我们观察到遗传预测的GLP-1和GIP水平对肥胖、心血管代谢疾病及消化系统疾病有着不同的影响：较高的循环GLP-1水平主要与2型糖尿病病情改善相关，而较低的GIP水平则与……相关。

结论：总之，通过对大型队列中遗传预测的GLP-1和GIP水平进行分析，结果支持这样一种假设，即生理范围内较高的GLP-1水平和较低的GIP水平可能具有叠加或互补作用，有助于降低肥胖风险，并改善心血管、代谢及肝脏功能，这一作用可能部分通过体重变化来实现。尽管这些遗传学研究结果很有前景，但我们仍需谨慎对待，不能轻易推断GLP-1激动剂在临床上的必要性、有效性或安全性。

CRediT作者贡献说明：王丽娟：撰写原始稿件、可视化分析、验证、方法设计、正式分析、数据整理；蒋方远：可视化分析、验证、正式分析、数据整理；袁帅：可视化分析、验证、正式分析、数据整理；孙静：验证、研究工作；赵建辉：验证、研究工作；周思云：验证、研究工作；梁静怡：验证、研究工作；李海青：验证、研究工作；宋佩格：验证、研究工作。

成果向参与者及相关患者和公众群体传播：研究结果将通过广播、科普文章和报纸等形式向公众普及。

透明度声明：作者XL声明，本手稿真实、准确、透明地反映了所研究的全部内容；研究中没有遗漏任何重要信息；如有与原计划不符之处，均已作出解释。

利益冲突声明：CSM透露，其所在机构获得了默克、马萨诸塞州生命科学中心、雅培、安进和勃林格殷格翰的资助；他还表示，其个人通过所在机构获得了Ansh Inc.的咨询费和支持，同时得到了LabCorp Inc.的合作研究支持；此外，他还获得了雀巢、奥林巴斯、Genfit、Lumos、诺和诺德、安进、Corcept、Intercept、89 Bio、Madrigal、Aligos、Esperion、Biodexa、Verdiva Bio、勃林格殷格哈尔、雅培和Regeneron的咨询费支持。

致谢：我们感谢所有英国生物银行参与者以及管理团队的大力支持与协助。XL得到了浙江省杰出青年科学基金（LR22H260001）和中国国家自然科学基金（N0. 82204019）的资助；CSM则获得了MLSC、安进和雅培的资助；SCL则得到了瑞典心脏-肺基金会（Hj?rt-Lungfonden, 20210351）、瑞典研究委员会（Vetenskapsr?det, 2019-00977）以及瑞典癌症协会的资助。

作者名单：王丽娟|蒋方远|袁帅|孙静|赵建辉|周思云|梁静怡|李海青|宋佩格|王胜峰|董建增|詹思岩|苏珊娜·C·拉尔森|谢瑶|丁远|李雪|克里斯托斯·S·曼佐罗斯
中国杭州，浙江大学医学院公共卫生学院第二附属医院