《Molecular Therapy》：Tissue-Specific Silencing of Synthetic mRNAs By De-Targeting Elements Maps Vaccination-Competent Tissues, and Allows Cas9 De-Immunization
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摘要基于mRNA/LNP的疫苗在临床上的成功应用，为体内核酸递送技术奠定了重要基础，然而其生物分布、组织特异性翻译与免疫激活之间的关联仍不明确。在此，我们系统研究了mRNA/LNPs引发免疫反应的解剖学决定因素。利用成熟的LNP配方，我们追踪了外源mRNA的生物分布，并探究了不同
摘要
基于mRNA/LNP的疫苗在临床上的成功应用，为体内核酸递送技术奠定了重要基础，然而其生物分布、组织特异性翻译与免疫激活之间的关联仍不明确。在此，我们系统研究了mRNA/LNPs引发免疫反应的解剖学决定因素。利用成熟的LNP配方，我们追踪了外源mRNA的生物分布，并探究了不同器官对体液免疫和细胞免疫的贡献。为此，我们设计了含有3'-UTR中嵌有脱靶元素的mRNA，这些元素可作为内源性组织特异性microRNAs的靶标，从而实现特定解剖区域抗原表达的选择性沉默。这一方法使我们能够将翻译部位与免疫反应结果建立因果联系。将该策略应用于基于Spike的疫苗模型后，我们发现肌肉和脾脏是实现强大免疫启动所需的最具免疫活性的组织。这些研究结果为设计具有更高靶向精度的下一代mRNA/LNP配方提供了框架，有助于减少用药剂量并降低脱靶效应。此外，我们还将这一概念拓展到基因组编辑领域，通过阻止mRNA-Cas9在免疫活跃组织中的表达，降低了其免疫原性和毒性。总体而言，我们的工作为优化mRNA疗法的效力与安全性提供了一种统一策略。
Guendalina Froechlich|Annagiulia Scognamiglio|Simone Totaro|Linda Nocchi|Emilio Pellino|Andrea Campanile|Luigia Infante|Giulio Miano|Alessandra Centore|Francesco Molfetta|Alessandra Napolano|Anna Morena D’Alise|Silvia Parisi|Alfredo Nicosia|Emanuele Sasso|Nicola Zambrano
意大利那不勒斯费德里科二世大学分子医学与医疗生物技术系，地址：Via S. Pansini 5, 80131 那不勒斯
