《Molecular Psychiatry》：A cortical insula–orbitofrontal circuit drives stress-induced dopamine system dysfunction
编辑推荐：
应激是创伤后应激障碍（PTSD）、抑郁与精神病等精神障碍的主要危险因素，并与多巴胺系统失调密切相关。精神病以纹状体多巴胺传递增强驱动的异常显著性加工为特点，临床与临床前研究均表明急性应激可增加多巴胺释放并诱发类精神病行为改变。这种失调的关键生理基础是腹侧被盖区
应激是创伤后应激障碍（PTSD）、抑郁与精神病等精神障碍的主要危险因素，并与多巴胺系统失调密切相关。精神病以纹状体多巴胺传递增强驱动的异常显著性加工为特点，临床与临床前研究均表明急性应激可增加多巴胺释放并诱发类精神病行为改变。这种失调的关键生理基础是腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元群体活动增强，但应激通过何种上游环路驱动这一病理状态仍不明确。人神经影像研究提示显著性网络核心节点岛叶皮层（IC）在PTSD中呈过度活跃，临床前研究亦显示IC活动参与应激诱导的恐惧与焦虑样行为，然而IC是否调节多巴胺神经元群体活动尚未确立。研究人员在大鼠中通过体内细胞外电生理证明，激活IC可选择性增强VTA多巴胺神经元群体活动；选择性化学遗传激活IC–眶额叶皮层（OFC）环路可复现该效应。重要的是，失活该通路可逆转应激诱导的多巴胺群体活动升高，并恢复相关行为紊乱。上述发现界定了IC–OFC–VTA环路作为应激驱动病理性多巴胺系统激活的通路，为应激相关精神障碍的干预提供了新机制见解与环路靶点。
该研究发表于《Molecular Psychiatry》，背景在于应激是PTSD、抑郁及精神病性障碍的核心风险因子，其神经基础部分源于中脑边缘多巴胺系统失调，具体表现为VTA多巴胺神经元群体活动（即自发放电神经元数量）异常增高，而该状态被视为类精神病表型的生理底物。尽管已知海马、丘脑等脑区可调控该活动，但作为显著性网络枢纽的岛叶皮层（IC）是否及如何通过皮质下中继影响VTA始终未明，且既往IC研究多聚焦恐惧与内感受，未打通至多巴胺增益控制环节。研究人员由此提出IC可能经OFC谷氨酸能中继上调VTA多巴胺神经元群体活动，并对应激诱导的多巴胺失调与感觉运动门控、精神兴奋剂高敏等行为异常负责，从而填补“应激—IC—OFC—VTA—多巴胺功能障碍—类精神病行为”的机制空白。
为开展研究，研究人员采用成年雄性及雌性Sprague Dawley大鼠，构建两日不可逃避足底电击应激模型；运用体内VTA细胞外单电极记录量化多巴胺神经元群体活动、基础放电率与爆发放电；通过IC内NMDA激活联合OFC/NAc/mPFC内kynurenic acid（KA）阻断谷氨酸能传递以定位中继脑区；借助逆向GFP病毒示踪刻画IC→OFC投射的前后向拓扑分布；采用Gq兴奋性DREADD于IC、Gi抑制性DREADD于OFC→VTA或IC–OFC投射的双向化学遗传操纵（Compound 21激动）；并以预处理Pulse Inhibition（PPI）与安非他明诱导开放场运动试验评估多巴胺依赖行为。
研究结果如下。IC经谷氨酸能投射至OFC调制VTA多巴胺神经元群体活动：IC内NMDA显著抬升VTA多巴胺神经元群体活动（cells per track由约1.03升至2.21），该升高被OFC内KA阻断，而不被NAc或mPFC内KA影响，且放电率与爆发放电不变，证明IC–OFC谷氨酸能中继选择性调控群体活动。IC神经元投射OFC的拓扑组织：逆向示踪显示OFC接收IC投射以前部IC密度最高、中后部递减。化学遗传激活IC–OFC通路增加多巴胺群体活动并可被同时抑制OFC–VTA逆转：IC表达Gq-DREADD后OFC内Compound 21使群体活动由1.18升至2.32 cells per track，而在VTA共表达逆向Gi-DREADD时该升高被取消；雌鼠增幅大于雄鼠但方向一致。TTX失活IC逆转应激诱导的VTA多巴胺神经元群体活动增强：应激组由1.03升至1.66 cells per track，IC内TTX将其回拉至1.08，非应激组不受影响。失活IC–OFC通路逆转应激诱导的VTA多巴胺神经元群体活动增强：Gi-DREADD+HSV-Cre抑制IC–OFC后，应激组由2.23降至1.17 cells per track，对照组不变。失活IC–OFC通路逆转应激诱导的安非他明高敏：2.0 mg/kg安非他明下应激组运动增幅约1031% vs 对照421%，Compound 21抑制通路后降至503%，对照不受影响。失活IC–OFC通路逆转应激诱导的PPI缺陷：应激降低PPI，Compound 21处理复原该门控指标，但不影响开放场中心停留时间所代表的焦虑样行为。
讨论部分指出，该研究首次界定IC–OFC–VTA为应激性多巴胺增益失控的皮质环路，将IC这一显著性网络节点与多巴胺神经元群体活动（而非单纯相位/张力释放）直接桥接，解释了应激如何通过内感受与显著性编码经OFC谷氨酸能神经元选择性扩容VTA放电池，进而驱动异常显著性归因与PPI缺损、兴奋剂高敏等类精神病表型；同时揭示OFC输出异质性——全域NMDA激活曾报道抑制多巴胺系统，而IC选通的子集则兴奋VTA，化解了表观矛盾。该环路可与海马–伏隔核–VTA通路并行或交互处理情境与内感受应激信号。结论翻译如下：本研究界定一条新颖的IC–OFC–VTA通路，其调控多巴胺神经元群体活动并参与应激诱导的多巴胺能功能障碍；体内电生理、化学遗传操纵与多巴胺依赖行为学表明（1）IC经向OFC的谷氨酸能投射增加VTA多巴胺神经元群体活动；（2）失活该通路逆转应激性群体活动升高；（3）化学遗传抑制IC–OFC投射挽救应激诱导的精神兴奋剂高敏与PPI缺陷而不影响焦虑样行为；上述结果定义了应激失调中脑边缘多巴胺信号的既往未识别皮质环路机制，对精神病及其他应激相关神经精神障碍具潜在相关性。
