在果蝇中从遗忘信息创建真实和虚假记忆

《Nature Neuroscience》：Creating true and false memories from forgotten information in Drosophila

　　

恢复遗忘的记忆是一把双刃剑。虽然重新获得遗忘信息可能是有利的，但针对性的记忆恢复伴随着产生虚假记忆的风险。控制真实记忆恢复和虚假记忆形成的神经过程仍知之甚少。在此，研究人员在果蝇中表明，提示线索可以恢复遗忘的厌恶性记忆。遗忘的记忆以沉默记忆痕迹的形式存在于行为中性的蘑菇体输出神经元（Mushroom Body Output Neurons, MBONs）中。从这种沉默状态，提示通过恢复指导行为的蘑菇体输出神经元中的原始记忆痕迹来恢复记忆表达。然而，操纵提示可以扭曲恢复，导致虚假记忆形成。这种扭曲的有效性取决于误导性提示线索是否在原始训练事件中存在。真实记忆恢复和虚假记忆形成都是由可分离的多巴胺能通路（Dopaminergic Pathways）门控的情境依赖过程。总之，这些发现表明，遗忘的记忆可以通过一个灵活整合存储信息和近期经验的重构过程重新出现。

**研究背景与问题**
遗忘通常被视为适应性过程，使大脑优先处理可靠信息，但这也导致信息丢失。为弥补这一损失，记忆可维持在沉默但可恢复的状态。然而，遗忘记忆如何被恢复以及恢复过程中如何产生虚假记忆的神经机制仍不清楚。本研究旨在利用果蝇模型，探究遗忘的厌恶性记忆能否通过提示线索被重新激活，以及这一过程如何导致虚假记忆的形成。论文发表在《Nature Neuroscience》。

**研究人员开展的研究与结论**
研究人员通过单次训练范式（气味-电击配对）建立果蝇的厌恶性嗅觉记忆，发现24小时后行为表达消失，但通过重复暴露于配对气味和训练情境（提示线索）可恢复遗忘的记忆。进一步实验表明，恢复依赖于特定多巴胺能神经元（PPL1-α′2α2，称为恢复DANs）的活动，以及蘑菇体输出神经元（MBON-α2sc）中的沉默记忆痕迹。通过钙成像，研究人员观察到MBON-α2sc在遗忘过程中出现对配对气味的抑制性响应，而恢复提示后这一痕迹消失，同时重新激活了行为关键输出神经元（MBON-γ1ped>αβ）中的记忆痕迹。此外，使用错误提示（如未配对气味）可诱导虚假记忆形成，且虚假记忆依赖于不同的多巴胺能通路（PPL1-α3/α′3）。训练期间的情境经验（如电击网格纹理）决定了虚假记忆形成的可能性。这些发现揭示了沉默记忆痕迹的存在，以及真实与虚假记忆恢复由不同神经通路门控的机制，为理解记忆的可重构性和信息灵活整合提供了新认知。

**主要关键技术方法**
研究人员使用果蝇（Drosophila melanogaster，品系来自Janelia FlyLight项目和维也纳果蝇资源中心）进行行为学实验（T迷宫厌恶性嗅觉条件化），通过温度敏感型Shibire^ts1（Shi^ts1）阻断突触囊泡释放，以及dTrpA1通道进行热遗传激活，操控特定神经元活动。利用双光子钙成像（GCaMP7s探针）记录蘑菇体输出神经元（MBONs）的钙信号，并结合神经连接组学数据集（hemibrain:v1.2.1）分析神经元间的突触连接。

**研究结果**
**Reminders can recover forgotten aversive memories**：通过重复提示（配对气味+训练情境）可恢复遗忘的厌恶性记忆，且恢复依赖于情境线索（如光照、电击网格纹理），但温度变化不影响恢复。24小时后提示仍可恢复记忆，表明存在长期沉默记忆。
**A single pair of dopaminergic neurons gates the recovery of forgotten memory**：阻断Kenyon细胞（KCs）输出或恢复DANs（PPL1-α′2α2）在提示期间阻止记忆恢复，而激活恢复DANs可在不充分提示条件下（不同情境）支持恢复。恢复DANs不参与厌恶性学习或惩罚信号传递。
**Memory recovery is mediated by a silent memory trace in specific MBONs**：阻断MBON-α2sc（行为中性神经元）增强恢复，而钙成像显示遗忘后MBON-α2sc对配对气味响应降低（沉默痕迹），提示后该痕迹消失。人工模拟MBON-α2sc抑制（阻断其输出）可在未训练果蝇中诱导回避行为。
**Recovery reinstates aversive memory traces**：训练后即刻，MBON-γ1ped>αβ（行为关键输出神经元）显示对配对气味的抑制性响应（记忆痕迹），但2小时后消失。提示后6小时，该痕迹重新出现，且阻断MBON-γ1ped>αβ在测试时消除恢复的回避行为。
**Manipulation of the recovery protocol leads to false memory formation**：用未配对气味作为提示可诱导对该气味的回避（虚假记忆），且需要训练情境。虚假记忆形成依赖于PPL1-α3/α′3 DANs，而非恢复DANs。激活PPL1-α3/α′3 DANs可在不充分提示条件下支持虚假记忆。
**Contextual experience during training defines the potential of false memory formation**：训练期间改变情境（如将未配对气味置于不同纹理腔室）可阻止虚假记忆形成，但改变光照条件无效。训练顺序反转不影响虚假记忆。

**讨论与结论**
讨论部分指出，遗忘过程中记忆痕迹从行为编码区（MBON-γ1ped>αβ）衰减，同时在行为中性区（MBON-α2sc）出现沉默痕迹，提示记忆并非简单转移，而是不同时间动态的并行痕迹。恢复过程通过恢复DANs整合情境和气味信息，重新激活行为编码区的痕迹，其机制可能涉及持久分子标签。虚假记忆产生于对未配对气味的错误重构，且受限于训练情境，表明记忆系统具有条件性，可基于经验灵活重构，这可能是适应性或创造性的基础。
研究结论翻译：遗忘的记忆可以以沉默痕迹的形式存在于无法指导行为的回路中。通过提示，这些沉默记忆可通过恢复指导行为的回路中的活动痕迹来重构学习信息，从而恢复表达。真实记忆恢复和虚假记忆形成由可分离的多巴胺能通路门控，且依赖于训练期间的情境经验。