综述：神经炎症标志物sTREM2和YKL-40与阿尔茨海默病病理学的关系：系统综述和荟萃分析

《Molecular Psychiatry》：Neuroinflammatory markers sTREM2 and YKL-40 in association with Alzheimer’s disease pathology: a systematic review and meta-analysis

　　

背景/目的：神经炎症日益被认为是阿尔茨海默病（AD）病理生理学的关键特征。胶质细胞反应性标志物sTREM2和YKL-40在轻度认知障碍（MCI）和AD中升高，但它们与这些阶段核心病理的关联尚未得到系统研究。本系统综述和荟萃分析考察了它们与AD核心病理生物标志物的横断面和纵向关联，并探讨这些关系如何在疾病连续体中动态演变。方法：在Medline、Embase、PsycINFO、PubMed和Scopus中进行系统文献检索（PROSPERO: CRD420250653864），确定了42项sTREM2研究和44项YKL-40研究纳入本研究。结果：荟萃分析显示，两种标志物均与pTau₁₈₁、tTau和NfL呈现稳健的正相关（合并r=0.31–0.55），包括在协变量调整的相关性中。相比之下，与Aβ病理（CSF Aβ_42/40、Aβ-PET）的关联较弱，且在协变量调整的估计中不显著。荟萃回归分析显示，胶质细胞-tau关联在认知未受损（CU）个体中最强，在MCI和AD中逐渐减弱，且独立于年龄效应。纵向数据有限，以描述性方式总结；胶质细胞反应性预测可溶性CSF过度磷酸化tau病理的增加，但同时也与不可溶性PET可检测的淀粉样蛋白和tau聚集体的缓慢积累相关。结论：研究人员的发现表明，sTREM2和YKL-40优先与tau蛋白病和神经退行性变相关，而非病理性Aβ积累。胶质细胞-病理耦合的渐进性减弱可能反映了随疾病进展的胶质细胞饱和或“耗竭”，为理解受损的胶质细胞反应如何参与AD病理生理学提供了新见解。

背景
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆形式，也是主要的神经退行性疾病，目前全球影响超过5000万人，预计到2050年患病率将几乎增加三倍。病理学上，AD的特征是细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和由过度磷酸化tau蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结的积累，以及大脑中神经元和突触的退化。阿尔茨海默病协会（AA）研究框架确定了用于淀粉样蛋白（A）和tau蛋白（T）的核心AD生物标志物，使用脑脊液（CSF）和正电子发射断层扫描（PET）测量，以及反映非特异性神经退行性过程（N）的生物标志物。
神经炎症日益被认为是AD病理生理学的重要贡献者。在生理条件下，小胶质细胞和星形胶质细胞是免疫监视的主要介质，通过吞噬清除病原体和蛋白质聚集体（如Aβ和tau）来维持稳态。然而，持续的胶质细胞激活促进慢性神经炎症，并可能随时间变得无效和适应不良。尽管小胶质细胞和星形胶质细胞在AD中表现出激活增加，但它们的神经元和免疫支持能力可能受损，从而促进淀粉样蛋白和tau病理的积累和加剧。
人们对捕捉伴随AD进展的动态免疫变化的液体生物标志物越来越感兴趣，这反映在最近将神经炎症生物标志物（I）作为支持性标志物纳入核心AD生物标志物中。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种星形胶质细胞中间丝蛋白，是星形胶质细胞骨架的关键结构成分，在反应性星形胶质细胞增生、星形胶质细胞损伤和细胞死亡时释放入生物体液中，以响应中枢神经系统（CNS）损伤或疾病。GFAP是目前唯一被纳入更新后的AA框架的神经炎症生物标志物，因为它与AD病理（特别是淀粉样蛋白）具有稳健且充分表征的关联。然而，虽然GFAP提供了星形胶质细胞反应性和损伤的可靠指标，但它主要反映结构性变化，可能无法完全捕捉胶质细胞功能的其他动态方面，如小胶质细胞激活、吞噬作用和炎症信号传导。其他胶质细胞标志物的证据仍然更加异质且未充分综合，代表了对AD中胶质细胞动力学理解的关键空白。
最近，两种越来越受关注的额外胶质细胞生物标志物是可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2）和几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）。TREM2是一种在小胶质细胞上表达的先天免疫受体，调节关键功能，包括吞噬细胞碎片和蛋白质聚集体。在CSF和血液中检测到的可溶性形式（sTREM2）可能反映小胶质细胞对AD病理变化的反应程度。体内研究表明，sTREM2促进小胶质细胞增殖和募集，并通过直接结合Aβ原纤维增强小胶质细胞对Aβ的摄取。损害TREM2功能的罕见基因突变赋予与载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因相当的AD发病风险，通过损害寡聚Aβ的结合和清除。
YKL-40，或人软骨糖蛋白-39，是一种属于糖基水解酶家族18的几丁质酶样糖蛋白，由多种细胞类型分泌，包括巨噬细胞、中性粒细胞、软骨细胞和血管平滑肌细胞。在大脑中，YKL-40主要由星形胶质细胞表达，在较小程度上由小胶质细胞表达，被认为主要反映星形胶质细胞对神经病理损伤或病理的反应性激活和稳态维持。虽然其确切作用尚不清楚，但YKL-40被认为参与炎症期间的组织重塑、细胞存活以及其他血管生成和组织修复过程。与主要反映结构性星形胶质细胞损伤的GFAP不同，YKL-40可能为参与AD中炎症信号传导和大脑稳态维持的功能性星形胶质细胞反应提供补充见解。因此，sTREM2和YKL-40已获得认可，作为神经炎症紊乱的潜在指标，尽管在理解这些生物标志物在AD中的作用方面仍存在重要空白。
最近的证据表明，生物体液中的sTREM2和YKL-40在AD中发生改变。一项包含36项研究的荟萃分析报告，与健康对照相比，AD和轻度认知障碍（MCI）患者的CSF sTREM2水平升高。同样，近年来进行的现有荟萃分析表明，CSF和血液YKL-40浓度随着从健康对照到MCI和AD的疾病连续体进展而增加。然而，这些研究主要关注诊断组差异，这可能掩盖临床组内潜在病理的实质性异质性。这些生物标志物的升高本身仅提供有限的见解，关于胶质细胞反应如何与潜在AD病理和疾病进展相关。因此，尚不清楚sTREM2和YKL-40是否仅在临床疾病严重程度内非特异性增加，还是反映与核心AD病理过程的动态且可能阶段依赖的关系。
因此，本综述通过系统检查sTREM2和YKL-40与整个疾病连续体中已建立的AD生物标志物的关联，扩展了先前的荟萃分析工作。这些AD生物标志物包括核心病理淀粉样蛋白（A）和tau蛋白（T），以及一般神经退行性变（N），为理解胶质细胞参与疾病过程提供了更机械的框架。因此，本综述专注于金标准PET和CSF生物标志物结果，包括淀粉样蛋白（Aβ-PET、CSF Aβ_42/40）、tau蛋白（tau-PET、CSF pTau）和神经退行性变（CSF神经丝轻链[NfL]、总tau[tTau]）。此外，通过纳入可用的纵向证据，本综述旨在阐明这些胶质细胞标志物如何随时间与病理变化相关。
重要的是，AD中的胶质细胞反应性可能不是静态的，而是跨疾病连续体演变。早期反应被认为是补偿性和有益的，促进神经毒性产物的清除，而持续激活导致稳态功能丧失和免疫能力下降，最终损害蛋白质聚集体的清除。因此，胶质细胞标志物，特别是那些支持关键稳态功能的标志物，可能最初追踪上升的AD病理，但随着疾病进展显示相对饱和。这提出了胶质细胞生物标志物与AD病理之间的关联是阶段依赖的可能性，在早期阶段耦合更强，随后随着疾病进展而相对减弱。
本综述综合了当前关于sTREM2和YKL-40与AD病理相关的横断面和纵向证据。扩展了先前主要关注诊断组差异的荟萃分析工作，本综述旨在定量综合sTREM2和YKL-40与已建立的淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性变生物标志物的关联，并通过检查这些关系是否在AD连续体中存在差异（涵盖认知未受损个体、MCI和临床显性AD），来研究潜在的阶段依赖性胶质细胞动力学。理解这些动力学可能阐明这些胶质细胞标志物在AD发病机制和进展中的作用。
方法
数据来源和检索策略
本综述已在PROSPERO注册（注册ID：CRD420250653864），并根据PRISMA指南报告。截至2025年3月，对PubMed、PsycINFO、MEDLINE、EMBASE和Scopus进行了系统文献检索，无日期限制。检索词包括sTREM2（例如，“soluble TREM2”、“triggering receptor expressed on myeloid cells 2”）或YKL-40（例如，“Chitinase-3-like protein 1”、“CHI3L1”、“Glycoprotein 39”）与AD、痴呆、衰老、认知障碍和核心AD生物标志物（Aβ、pTau、tTau、NfL）相关术语的组合。针对每个数据库调整的完整检索策略见补充材料。此外，对纳入研究和相关先前综述的参考文献列表进行了筛选，以识别任何额外的合格研究。两名评审员（RY和JM/VV）在Covidence中独立进行标题/摘要和全文筛选，分歧由第三名评审员（AS）解决。
合格性
研究人员纳入了调查CSF或血液sTREM2或YKL-40与通过PET或CSF生物标志物测量的中枢神经系统（CNS）AD病理之间连续关系的观察性（横断面和纵向）研究。纳入标准如下：（1）原始同行评审的英文科学研究；（2）研究在人类中进行；（3）研究关注社区居住、记忆门诊、主观认知下降（SCD）、MCI、临床前和/或AD人群；（4）调查了CSF、血清和/或血浆sTREM2或YKL-40水平；（5）报告了sTREM2或YKL-40与至少一种AD生物标志物之间的相关性和/或回归分析，使用PET（全局Aβ或tau负荷）或CSF（Aβ₄₀、Aβ₄₂、Aβ_42/40、pTau₁₈₁、pTau₂₁₇、tTau、NfL）；以及（6）报告了sTREM2/YKL-40的检测方法。
如果研究：（1）在非AD疾病人群或非散发性AD中（例如，常染色体显性AD、TREM2突变携带者）进行；（2）检查死后的神经病理学；或（3）未报告任何相关结果的效果量或无法在联系作者后获取，则被排除。对于回归分析，仅纳入将sTREM2/YKL-40作为预测因子、AD生物标志物作为结果的研究。
数据提取
为每项研究的总样本提取了以下描述性信息：队列/数据集；平均年龄或中位年龄、受教育年限和简易精神状态检查（MMSE）；女性参与者和APOE ε4携带者的百分比；检测方法、PET配体、分析类型和协变量列表。提取效果量（相关系数[r]或回归权重[b]）。当有多个估计值时，优先选择方法学上最严格的分析（例如，调整后的回归系数或偏相关优于零阶相关）。当仅有亚组水平数据可用时，计算样本量加权平均值以估计合并的总效果量。由于纵向分析方法有限且异质，无法进行定量综合，因此根据PRISMA指南对结果进行描述性总结。
为了检查关联强度是否在诊断阶段之间不同，如果研究中报告了，则提取分层亚组的效果量和平均年龄（健康对照[HC]、SCD、MCI、AD）。亚组仅在明确描述为HC且附有适用标准描述时被分类为HC。由于SCD研究数量有限（sTREM2三项，YKL-40一项），在主要分析中将HC和SCD合并为认知未受损（CU）；在仅HC组中进行敏感性分析以评估稳健性。提取用于MCI和AD分类的诊断标准以供描述性目的。
数据综合和统计荟萃分析
为避免共享数据集（例如ADNI）的重复，每个荟萃分析中每个队列仅纳入一个独立样本，选择每个结果的最大可用样本。报告多个独立队列的研究每个贡献一个单独的样本。
使用R（版本2025.05.0+496）和metafor包进行荟萃分析。随机效应荟萃分析估计了CSF sTREM2或YKL-40与每个AD病理结果的合并横断面效果量。未调整的相关系数直接合并。对于控制协变量（k）的效果量，回归系数（β）使用t统计量和自由度（df=N-k-1）转换为偏相关系数（r_p），遵循Gustafson方法：r_p=t/√(t²+df)。如果未报告t统计量，则从β及其标准误（SE）重建：t=β/SE(β)。转换后的和报告的r_p值随后合并，以提供协变量调整效应的估计。效果量转换为Fisher's z并使用逆方差加权在随机效应模型中合并，模型使用限制性最大似然（REML）估计，抽样方差定义为1/[n–3]。使用Cochran's Q和I2评估统计异质性。
对于研究数量足够（K≥10）的结果，进行荟萃回归、敏感性分析和发表偏倚评估。荟萃回归检查了研究水平特征（平均年龄、性别[%女性]、受教育年限、APOE ε4携带者频率和MMSE）是否对研究间异质性有显著影响。通过依次移除每个研究并重新运行分析来检测可能对合并估计产生不成比例影响的异常值，进行敏感性分析。通过漏斗图目视检查和Egger回归检验不对称性来评估发表偏倚；当检测到不对称性时（α<0.05），进行剪补分析。
为了测试sTREM2或YKL-40与AD生物标志物之间的关联强度是否在诊断阶段之间不同，进行了随机效应多变量荟萃回归模型。CU、MCI、AD组的亚组特异性相关系数转换为Fisher's z值并进行逆方差加权。模型使用REML估计，诊断组指定为分类调节变量。为了评估诊断组的调节作用是否持续存在超过年龄相关影响，将平均研究年龄作为连续协变量纳入；未报告亚组平均年龄的研究被排除在亚组分析之外。由于一些研究报告了多个诊断组的效果量，为研究指定了一个随机截距以考虑研究内聚类。使用计划好的配对对比在Fisher's z尺度上评估组间差异（CU vs. MCI、CU vs. AD、MCI vs. AD），p值使用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）程序进行多重比较校正，分别应用于sTREM2和YKL-40模型。FDR校正仅应用于这些预定义的配对对比，而不应用于主要相关性荟萃分析。未调整年龄的配对比较作为探索性分析进行。
偏倚风险评估
使用Joanna Briggs Institute（JBI）横断面研究检查表的8个项目和JBI队列研究检查表的12个项目评估偏倚风险。项目评为“是”、“否”或“不清楚”。两名评审员（VV和SK）独立进行评估，差异由第三名评审员（RY）解决。
结果
文献检索
图1显示了研究识别、筛选和选择过程的PRISMA流程图。初步检索在数据库中识别出1024项sTREM2研究和1490项YKL-40研究。去除重复后，筛选了450篇sTREM2和1240篇YKL-40文章，分别有120篇和153篇进行全文筛选。研究主要因研究设计不当（例如，会议摘要、综述）或与AD病理无关的结果而被排除。最终，从49项sTREM2研究和51项YKL-40研究中提取了数据。在考虑重叠数据集后，最终样本包括42个独立sTREM2队列和44个独立YKL-40队列（2010-2025年），分别来自36篇和40篇独特文章。在最终纳入的研究中，十篇文章检查了两种标志物。所有合格研究和选择用于荟萃分析的队列的详细信息见附表S1-5。
图1：研究选择过程的PRISMA流程图。
研究选择分别针对sTREM2和YKL-40进行，但为简洁起见在组合的PRISMA图中呈现。N = 每个筛选阶段的研究数量。sTREM2可溶性髓系细胞触发受体2，YKL-40几丁质酶-3样蛋白1。
研究和患者特征
表1总结了横断面CSF sTREM2和YKL-40研究的特征（见附表S1、2了解各研究详细信息）。大多数研究报告了未调整的相关性，主要与CSF Aβ₄₂、pTau₁₈₁和tTau相关；较少研究检查了CSF Aβ_42/40、CSF NfL、全局Aβ-PET，尤其是tau-PET。sTREM2最常使用描述为ELISA（42.4%）或Meso Scale Discovery（27.3%）的方法测量；YKL-40主要使用描述为ELISA（70.7%）和NeuroToolKit平台（17.1%）的测定方法测量（附表S1、2）。所有基于血液的研究见附表S3、4，所有纵向研究见附表S5；由于数据有限，结果以叙述性方式描述。
表1：横断面CSF sTREM2和YKL-40研究的研究和患者特征。
CSF sTREM2和YKL-40与AD病理的横断面关联
CSF生物标志物
未调整相关性的荟萃分析显示，sTREM2和YKL-40与tTau和pTau₁₈₁呈中度正相关（r值0.41–0.53；图2）。与NfL也观察到中度正相关（sTREM2 r=0.31；YKL-40 r=0.55），但基于较少研究。sTREM2和YKL-40均与Aβ₄₀呈正相关（r=0.46和0.49），但与Aβ₄₂（r=0.13和0.10）和Aβ_42/40（r=?0.09和?0.25）的关联显著较弱。异质性高（sTREM2 I2=55.1–88.4%；YKL-40 I2=54.8–95.1%）（附表S6）。为说明研究水平变异性，森林图见附图S1、2。
图2：sTREM2和YKL-40与AD病理的合并相关性。
CSF（A）sTREM2和（B）YKL-40与AD病理的未调整相关性（含95% CI）的森林图。K = 独立研究队列数量；N = 这些研究的总合并样本量。sTREM2可溶性髓系细胞触发受体2，YKL-40几丁质酶-3样蛋白1，PET正电子发射断层扫描，CSF脑脊液，Aβ β-淀粉样蛋白，pTau磷酸化tau，tTau总tau，NfL神经丝轻链。
协变量调整的估计与未调整结果基本一致（附表S7-8）。所有研究至少调整了年龄，部分还控制了性别、APOE ε4、教育程度和/或BMI。与pTau₁₈₁和tTau的关联保持稳健且统计显著，有限的NfL和Aβ₄₀调整分析也是如此。相比之下，与Aβ₄₂或Aβ_42/40的合并调整关联不再统计显著。
PET标志物
三项未调整研究的荟萃分析显示，sTREM2和YKL-40与Aβ-PET呈小而显著的正相关（图2）。鉴于研究数量少，异质性估计（τ2 = 0，I2 = 0%；附表S6）应谨慎解释。在两项研究的调整分析中，sTREM2与Aβ-PET的关联不再显著（附表S7）。两项研究评估了YKL-40的调整关联，但由于协变量差异很大而无法合并。在一项研究中，YKL-40与Aβ-PET显著正相关，调整了年龄和APOE ε4；但在另一项额外控制性别、认知、CSF GFAP和tau-PET的研究中则不然。
一项研究发现，在调整年龄、性别和APOE ε4后，整个队列中sTREM2与全局tau-PET无关联。相反，YKL-40与颞叶meta-ROI tau摄取增加显著相关，调整了年龄、性别、APOE ε4、认知、CSF GFAP和Aβ-PET。
荟萃回归
进行荟萃回归以检查研究水平特征（年龄、%女性、受教育年限、%APOE ε4、MMSE）是否解释了CSF Aβ₄₂、pTau₁₈₁和tTau效果量的变异性（附表S9）。对于sTREM2，女性参与者比例较高与tTau（b=0.004，p=0.023）和pTau₁₈₁（b=0.004，p=0.024）的相关性更强相关。MMSE评分较高的研究显示出报告更强sTREM2-tTau相关性的趋势（b=0.019，p=0.053）。对于YKL-40，年龄较大与pTau₁₈₁相关性较弱相关（b=?0.023，p<0.001），tTau（b=?0.013，p=0.053）和Aβ₄₂（b=?0.012，p=0.076）也有类似趋势。虽然MMSE未显著调节YKL-40与tTau（b=0.025，p=0.083）或pTau₁₈₁（b=0.027，p=0.077）的关联，但效应表明MMSE评分更高时相关性更强。
敏感性分析和发表偏倚
对K≥10的结果（CSF Aβ₄₂、pTau₁₈₁、tTau）进行的敏感性分析表明，留一法分析后合并效果量保持稳定（所有|Δr|<0.020），表明没有单一研究对总体结果产生不成比例影响。Egger检验未显示发表偏倚证据（所有p>0.05）。漏斗图见附图S3。
诊断分类的亚组分析
图3显示了sTREM2和YKL-40与CSF AD生物标志物在CU、MCI和AD亚组中的合并相关性（r）和推导的共享方差（R2）。分析限于CSF Aβ₄₂、pTau₁₈₁和tTau，因为其他生物标志物结果的亚组报告不足。各研究使用的诊断标准总结于附表S10，MCI和AD诊断主要基于既定标准（例如NIA-AA）。所有亚组合并效应、调节和配对结果见附图S4、5和附表S11。
图3：sTREM2和YKL-40与CSF AD生物标志物在诊断组间的关联。
A、B 合并相关系数（r）及95% CI，代表每个诊断亚组内sTREM2或YKL-40与AD生物标志物的零阶（未调整）相关性的荟萃分析。虚线连接线仅用于可视化目的，不暗示生物标志物的时间轨迹。C R2值代表sTREM2或YKL-40与AD生物标志物之间共享的方差比例，计算为每个诊断组合并零阶相关系数（r）的平方，用于说明目的。sTREM2可溶性髓系细胞触发受体2，YKL-40几丁质酶-3样蛋白1，Aβ β-淀粉样蛋白，pTau磷酸化tau，tTau总tau，CU认知未受损，MCI轻度认知障碍，AD阿尔茨海默病。
对于sTREM2，年龄调整的荟萃回归模型显示，与pTau₁₈₁的关联在MCI中比CU中显著更弱（b=?0.15，p=0.005，pFDR=0.015），在AD中相对于CU也更弱（b=?0.26，p<0.001，pFDR<0.001）；从MCI到AD进一步减弱（b=?0.11，p=0.029，pFDR=0.043）。类似地，sTREM2-tTau关联在MCI中比CU中显著更弱（b=?0.14，p=0.010，pFDR=0.023），在AD中相对于CU也更弱（b=?0.24，p<0.001，pFDR=0.001），在AD中相对于MCI有进一步减弱的趋势（b=?0.10，p=0.065，pFDR=0.073）。对于Aβ₄₂，sTREM2的关联在MCI中比CU中最弱（b=?0.13，p=0.021，pFDR=0.038），在AD中相对于MCI有更强的趋势（b=0.12，p=0.040，pFDR=0.051）。Aβ₄₂在AD和CU之间未观察到差异。
对于YKL-40，与pTau₁₈₁的相关性在AD中比MCI中显著更弱（b=?0.15，p=0.020），尽管此对比在校正后未存活（pFDR=0.180）。tTau未观察到显著的诊断调节。虽然与Aβ₄₂的相关性在描述上MCI中最弱（附图S5），但唯一显著的对比是AD中比CU中更强的相关性（b=0.19，p=0.020），未在校正后存活（pFDR=0.091），并且可能部分反映MCI研究数量有限（k=3）。
在限制于HC组的敏感性分析中结果不变（附表S12）。
血液来源的sTREM2和YKL-40
少数研究检查了基于血液的sTREM2或YKL-40与AD生物标志物的关联，结果不一（附表S13）。对于sTREM2，与CSF Aβ₄₂的关联在一项研究中为负，在AD队列中为正，在另一项中为零。一项研究报告了与tTau的负相关，而其他报告了零发现。与CSF Aβ_42/40或pTau₁₈₁未观察到显著关联，尽管一项研究报告了与CSF NfL的正相关。
对于血液YKL-40，较高水平在一项研究中与较低Aβ-PET负荷相关，但在另一项中不显著。未观察到与CSF Aβ_42/40或Aβ₄₂的关联。与CSF pTau₁₈₁和tTau的正相关在一项研究中报告，但在另一项中未报告。
纵向关联
较高的基线CSF sTREM2与随后的CSF pTau₁₈₁增加相关，并预测两年内CSF pTau₁₈₁的更大变化。然而，增加的基线CSF sTREM2也与多个随访时间点的较高CSF Aβ₄₂水平相关。此外，较高的CSF sTREM2预测了全局tau-PET积累速率降低、Aβ-PET积累减慢以及随访时较低的Aβ-PET负荷；尽管一些研究报告了Aβ-PET的非显著效应。升高的血浆YKL-40与24个月随访时Aβ-PET负荷降低相关。
偏倚风险
总体而言，方法学质量为中等（附图S6-S7）。大多数研究在参与者选择和样本描述方面显示低偏倚风险，但经常未提供足够的检测可靠性细节，导致暴露（sTREM2、YKL-40）和结果（AD生物标志物）测量的偏倚不明确。大多数研究也未充分处理潜在的混杂因素。亚组分类通常基于客观和/或标准化标准，表明该领域偏倚风险低。
讨论
神经炎症日益被认为是AD的关键特征，强调需要阐明其在疾病病理生理学和时间进程中的作用。在本综述中，研究人员检查了胶质细胞生物标志物sTREM2和YKL-40与AD病理的关联。横断面分析显示与CSF tau蛋白（pTau₁₈₁）和神经元损伤标志物（tTau、NfL）具有稳健一致的关联，但与病理性淀粉样蛋白（CSF Aβ_42/40、Aβ-PET）的关系较弱，且在协变量调整后减弱。纵向证据表明，胶质细胞反应性预测可溶性CSF tau的增加，同时与不可溶性PET可检测聚集体的缓慢积累相关。值得注意的是，胶质细胞与tau相关标志物的关联，特别是sTREM2，在从认知健康个体到MCI再到AD的连续体中逐渐减弱，表明随着疾病进展，胶质细胞反应可能与病理日益脱钩。
sTREM2和YKL-40优先追踪tau蛋白和神经退行性变
在既定的AD病理生理学模型中，淀粉样蛋白积累先于临床症状，并启动下游tau蛋白病理，后者与认知下降和神经退行性变更密切相关。虽然体内研究表明胶质细胞被迅速招募到早期Aβ沉积物以促进清除，但局部反应可能不会转化为可检测到的sTREM2和YKL-40等液体生物标志物的增加，直到胶质细胞反应性变得足够广泛，与tau蛋白病理和神经退行性过程的上升并行。支持这一点，临床前模型表明TREM2通过限制由Aβ积累触发的tau蛋白病理和神经退行性变的下游扩散来发挥其保护作用。有趣的是，与Aβ₄₀的关联似乎比与Aβ₄₂或Aβ_42/40观察到的关联更强，包括在协变量调整后。这种模式的生物学基础尚不清楚，但可能表明胶质细胞生物标志物与可溶性淀粉样蛋白代谢的不同方面有差异相关。与sTREM2和YKL-40观察到的模式相反，GFAP似乎与AD中早期病理性淀粉样蛋白相关变化更紧密相关，表明这些生物标志物可能捕捉了疾病过程中胶质细胞活动的不同方面。总之，这些发现表明sTREM2和YKL-40可能反映了下游胶质细胞反应，优先追踪tau相关病理和神经退行性变，可能捕捉了超越更成熟标志物GFAP所反映的互补神经炎症过程。
胶质细胞反应性和AD病理的纵向动力学
纵向研究表明，这些胶质细胞标志物可能在AD中发挥保护作用。较高的sTREM2水平预测随后的CSF pTau₁₈₁增加，但矛盾的是，预测tau-PET负荷变化速率降低。Pereira等人类似地报告，在具有AD病理的个体中，较高的sTREM2与Braak III-IV和V-VI区域tau聚集体随时间的累积减少相关。此外，增加的基线sTREM2与淀粉样蛋白积累减少相关，如CSF Aβ₄₂增加和Aβ-PET负荷降低所证明，尽管一些研究报告了零发现。YKL-40有限的纵向证据也表明，较高的基线水平预测随访时Aβ-PET负荷降低。总之，这些发现表明，胶质细胞反应性随着可溶性tau病理加速而上升，同时限制淀粉样蛋白和tau聚集成PET成像可检测的不可溶性沉积物。
额外的纵向证据支持sTREM2的保护作用，较高水平与较慢的皮质和海马萎缩、认知下降减少和临床进展延迟相关。本系统综述的发现通过提出sTREM2可能影响病理进展和随后临床下降的潜在机制，扩展了当前对sTREM2纵向动力学的理解。然而，YKL-40的纵向证据仍然不太一致。虽然一些研究将较高水平与认知下降减少联系起来，与较高基线YKL-40预测随访时较低Aβ-PET的观察一致，但其他研究报告了与更大认知障碍和脑萎缩的关联。这提出了YKL-40可能反映背景依赖性星形胶质细胞反应的可能性，即星形胶质细胞激活最初可能支持组织稳态，但在持续病理负荷下变得日益促炎和适应不良。因此，未来的纵向研究涵盖疾病进展的不同阶段，对于阐明YKL-40在AD中的时间动力学和预后意义将很重要。
胶质细胞-tau耦合随疾病进展减弱
先前的荟萃分析显示AD中sTREM2和YKL-40浓度升高，然而，仅显示较高水平提供的机制见解有限。使用亚组调节方法，研究人员检查了胶质细胞反应性如何在整个疾病连续体中追踪AD生物标志物。胶质细胞-tau耦合在CU个体中最强，在MCI和AD中逐渐减弱。阶段依赖性衰减的证据在tau病理方面最强且最稳健的是sTREM2关联；YKL-40在描述上显示出类似模式，尽管这些效应较弱且分析间一致性较低。支持这一点，整个样本的荟萃回归表明，平均MMSE评分较高的研究报告了更强的相关性。重要的是，亚组间的衰减在年龄调整后持续存在，表明效应可能更可能由疾病进展驱动，而非非特异性衰老过程。因此，尽管这些胶质细胞生物标志物的绝对浓度可能在AD中升高，但它们的增加相对于病理负荷似乎不成比例，反映了随着疾病进展的渐进性脱钩。
虽然大多数研究检查了临床诊断组，但很少有研究根据生物标志物定义的阶段对参与者进行分层，这限制了对早期病理积累期间胶质细胞动力学（独立于临床状态）的解释。这种