综述：亚马逊饮食成分在帕金森病中的潜在相关性：一项结合多变量分析的综合综述

《Nutrients》：Potential Relevance of Amazonian Diet Components in Parkinson’s Disease: An Integrative Review with Multivariate Analysis

　　

膳食模式对神经退行性疾病研究的影响日益增加，研究注意力正从单一营养素转向综合性营养模型。亚马逊饮食（Amazonian Diet）是一种基于生物多样性的膳食模式，富含本地水果、种子、淡水鱼和木薯衍生食品，天然富含多酚（polyphenols）、花青素（anthocyanins）、类胡萝卜素（carotenoids）、甲基黄嘌呤（methylxanthines）、硒（selenium）、维生素（vitamins）和不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acids）等生物活性化合物。本综述旨在通过整合成分营养分析、多变量分析方法和机制证据综合，研究亚马逊饮食中关键食物与帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的潜在相关性。在第一阶段，研究人员利用TBCA和FAO数据分析了36种亚马逊食物的成分，随后进行了层次聚类分析（Ward连接法，欧氏距离（Euclidean distance）），识别出不同的成分模式，突出了具有高生物活性多样性、相关脂质组成和膳食纤维的食物。在第二阶段，一项综合文献综述（PubMed/MEDLINE, SciELO）涵盖了体外、体内、观察性和临床研究，结果表明阿萨伊浆果（a?aí berry）、瓜拉纳（guaraná）、可可（cocoa/cacao）、卡姆果（camu-camu）和巴西坚果（Brazil nuts）含有与PD相关生物学通路（包括氧化应激（oxidative stress）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）和神经炎症（neuroinflammation））相交义的营养素和生物活性化合物。然而，本综述未评估亚马逊饮食对PD发病率、进展、症状、左旋多巴（levodopa）反应或生物标志物的影响。

1. 引言
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，以黑质致密部（substantia nigra pars compacta）多巴胺能神经元选择性丢失为特征，导致静息性震颤（resting tremor）、强直（rigidity）和运动迟缓（bradykinesia）等主要运动症状，以及一系列非运动表现，包括胃肠功能障碍、睡眠障碍、情绪障碍和认知功能障碍。PD是多因素病因，但衰老是公认的最重要风险因素。PD是全球第二常见的神经退行性疾病，影响约1%的60岁以上人群，且公共卫生负担日益加重，尤其在低收入和中等收入国家，这些国家约占PD患者的44%。PD也可影响50岁以下个体。在巴西，基于政府卫生系统数据库（DATASUS）的研究报告了PD记录的地区差异，北部地区记录病例少于南部和东南部地区。这种差异可能受多种人口、社会经济、环境和医疗相关因素影响，包括年龄结构、诊断可及性、医疗利用、生存率、迁移、职业和环境暴露、农药暴露以及病例确定差异。这些地区模式凸显了巴西PD流行病学的复杂性，并强调了研究可能影响疾病风险和进展的广泛环境与生活方式因素（包括膳食模式）的重要性。在环境决定因素中，饮食作为可能可调节的神经退行性过程影响因素日益受到关注。证据表明，富含水果、蔬菜和鱼类的膳食模式可能通过抗氧化活性、抗炎作用、调节线粒体功能及调节神经元存活通路等机制发挥神经保护作用。例如，地中海饮食（Mediterranean Diet）的依从性与较低的PD风险和较晚的发病年龄在观察性研究中相关。这些效应被认为由大量植物源生物活性化合物、不饱和脂肪酸和其他能够调节氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍（PD病理生理学中的关键过程）的营养素所介导。来自地中海饮食、DASH饮食和MIND饮食的证据支持整体膳食模式（富含植物性食物、纤维和不饱和脂质）可能影响与脑衰老和神经退行性变相关的通路。它们还与降低氧化应激和神经炎症、改善代谢和血管健康以及老年人群更好的神经结局相关。此外，饮食成分可能影响肠道微生物组成、胃肠功能和营养素生物利用度，这些因素日益被证明与PD病理生理学和治疗反应（包括左旋多巴吸收）有关。然而，这些模式不仅以潜在保护性食物组的存在为特征，它们还限制或负面评分通常与西方饮食模式相关的食物组，包括红肉和加工肉类、甜食、油炸食品、饱和脂肪、精制产品和超加工食品。因此，亚马逊饮食与这些饮食模型的比较应考虑两个维度：富含生物活性食物组的纳入，以及那些与较高炎症、代谢或氧化负担相关的饮食成分的替代。有趣的是，地中海地区以外的几个传统饮食系统具有相似的营养特征。在巴西亚马逊地区，特别是河岸社区，传统饮食实践仍保留着前哥伦布时期饮食模式（通常称为亚马逊饮食）的元素。尽管西方饮食元素逐渐被融入，但当地食物系统仍然高度依赖多种本地水果和淡水鱼，以及木薯制品、玉米和其他块根作物。此外，南瓜和绿叶蔬菜等蔬菜也常被食用。流行病学研究表明，依从亚马逊饮食可能与相关代谢结局有关。在一项涉及7041名青少年的研究中，较高的亚马逊饮食依从性与较低的高血压患病率、降低的胰岛素抵抗和较低的低HDL水平频率相关，但也报告了较高的高甘油三酯患病率。该饮食系统因其生态特异性、文化连续性以及在最小加工食品基质中富含营养密度和生物活性成分的食物多样性而特别值得关注。亚马逊饮食中的许多食物富含微量营养素和生物活性化合物，包括多酚、类胡萝卜素、维生素和多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs），这些物质与神经保护相关的抗氧化和抗炎特性有关。这些化合物并非作用于孤立的分子靶点，而是可能对涉及神经元维持和衰老相关脆弱性的相互连接通路发挥多效性作用。尽管亚马逊食物具有生物学丰富性，但当前证据仍分散在单个食物、孤立化合物和零散的机制观察中，缺乏将亚马逊饮食作为基于生物多样性的膳食模式与PD相关联的综合尝试。本研究旨在通过整合成分营养分析、多变量分析方法和聚焦于神经退行性变相关生物学机制的证据综合，探讨亚马逊饮食中关键食物与PD的潜在相关性。因此，本研究提出亚马逊饮食作为一种生物上合理的、基于生物多样性的膳食框架，用于探索饮食与神经退行性变在PD中的相互作用。然而，本研究不评估亚马逊饮食是否影响PD的发病率、进展、临床症状、左旋多巴反应或疾病相关生物标志物。它仅检查选定的亚马逊饮食食物是否含有与PD病理生理学相关生物学通路相交义的营养和生物活性成分。因此，亚马逊饮食在此被讨论为一种生物合理且产生假说的膳食框架，而不是一种经过临床验证的PD干预措施。为提供本研究所依据的概念框架的综合概述，图1展示了亚马逊饮食关键成分、其生物活性化合物与PD涉及的生物学机制之间的关系。

2. 方法学
2.1. 研究设计
本研究由以下研究问题引导：亚马逊饮食中的关键食物及其相关生物活性化合物在与PD病理生理学及营养神经科学相关的生物学过程中可能发挥什么作用？为此，本研究设计为一项探索性研究，由两个互补阶段组成：第一阶段对亚马逊饮食食物的生物活性化合物进行成分和多变量分析；第二阶段对五种选定水果进行与PD机制相关的综合文献综述。本研究并非设计为传统的系统综述或荟萃分析。第一阶段进行了亚马逊饮食食物的结构化文献图谱分析，以确定涉及营养组成、化学成分、生物活性化合物和功能特性的研究。该图谱支持了用于多变量分析的食物成分和生物活性概况数据集的构建。第二阶段进行了综合机制综述，以确定与PD、神经退行性变以及PD病理生理学相关生物学通路直接或间接相关的证据。随后将两个组成部分整合，以支持对亚马逊饮食成分与PD相关生物学通路潜在相关性的产生假说解释。之所以采用这种设计，是因为直接关联PD与亚马逊饮食模式的研究数量有限，且现有文献分散，主要关注孤立化合物而非整合饮食模型。因此，这种混合策略允许将营养分析与来自实验、观察和概念研究中的生物活性化合物、功能特性和神经退行性变证据相结合。

2.1.1. 第一阶段——亚马逊食物的选择与营养特征描述
为回答本研究问题，共选择了36种食物，包括24种植物源食物（22种水果、木薯根和Jambu叶）以及12种亚马逊河岸人群常食用的鱼类。选择基于河岸老年人群体的人口研究和亚马逊社区的饮食调查，确保分析项目反映实际区域饮食模式。在民族营养学背景下，一项对492名居住在亚马逊州科阿里市农村地区个体的研究，使用简短食物频率问卷评估摄入量，并通过主成分分析识别饮食模式；最普遍的模式（“蔬菜”和“传统河岸”）涵盖了本研究分析的大多数食物，支持所选项目的代表性。所有营养数据均以每100克可食部分表示，使用巴西食物成分表（TBCA）官方提供的数据，并遵循粮农组织（FAO）指南，确保评估数据的可靠性和标准化。优先使用新鲜食物（果肉或整果）或熟食（特别是鱼类）的对应值。对于水果、蔬菜和鱼类，获取了能量、碳水化合物、蛋白质、脂质和膳食纤维的数据，考虑其生食（如果肉或果汁）或熟食形式。特别分析了亚马逊食物中的蛋白质、脂质和纤维概况。特别注意富含大分子中性氨基酸（large neutral amino acids, LNAAs）的蛋白质，因为它们可能干扰左旋多巴（PD的黄金标准药物治疗）的吸收和代谢。相反，多不饱和脂肪酸（PUFAs）和膳食纤维可能通过抗炎、代谢和肠脑轴机制对PD产生有益作用。也从TBCA和FAO汇编了可能与PD病理生理学相关的选定微量营养素和脂质成分，包括锌、镁、铁、铜和硒；维生素A、B3、B6、B9（叶酸）、B12、C和E；以及饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）。由于现有研究数量庞大，未纳入分析的外来食物（如牛油果、香蕉、咖啡、芒果、玉米、南瓜和绿叶羽衣甘蓝）在河岸社区中广泛消费，但仍在结果讨论中基于先前发表的文献综述加以考虑。未对亚马逊鱼类进行专门的生物活性化合物文献综述：它们对PD主要感兴趣的成分（脂肪酸和蛋白质）通过成分（近似）数据进行了表征。这一决定被视为局限性，因此鱼类衍生的omega-3考虑被视为成分/背景证据，不赋予与审查的植物源生物活性物相同的证据地位。据我们所知，没有纳入的研究直接评估了亚马逊鱼类摄入对PD模型或临床PD结局的影响。

2.1.2. 第一阶段——亚马逊饮食食物生物活性分子的表征（检索1）
对可能对PD相关的水果和其他植物性食物的生物活性化合物和功能特性进行了结构化研究选择过程。使用基于PRISMA 2020指南的PRISMA知情证据图谱方法总结了识别、筛选、合格性和纳入阶段。该检索在PubMed/MEDLINE和SciELO两个数据库中进行，聚焦于涉及亚马逊植物源食物的研究，这些研究调查了可能与PD相关的生物活性分子和生物学机制，例如多酚、类胡萝卜素以及仅存在于某些物种中的杂项化合物。除这些成分外，还考虑了具有潜在PD相关机制生物学特性的研究报告，包括抗氧化、抗炎、代谢生物能量调节、神经保护（包括抗凋亡）和神经功能活性。此外，分析了PD实验模型（包括MPTP、6-羟基多巴胺、鱼藤酮或百草枯暴露）的证据，并将其归类为“PD相关机制活性”。排除标准包括：综述、荟萃分析或纯计算机研究；非英语；重复或标题/摘要中明显与选定食物无关；涉及残渣、副产品、不可食部分、补充剂、化妆品或纳米结构/封装化合物。数据提取使用预定义提取表，包括食物/化合物、研究设计、模型、剂量或暴露（如有）、生物学结果、PD特异性或非特异性机制以及证据类别。提取数据由第二位审查员核对，分歧通过共识解决。考虑到没有单一标准化的化学化合物提取和定量方法，排除了与近似成分相关的研究。仅使用来自TBCA和FAO的宏观和微量营养素数据。由于不同研究分析方法范围可变，未提取定量值；而是采用定性方法（基于存在性）以确保生物活性概况的可比性。本稿件中呈现的PRISMA知情流程图特指第一阶段，该阶段设计为广泛的证据图谱步骤，旨在识别关于亚马逊食物的研究，包括营养组成、化学成分、生物活性化合物和功能特性。第二阶段并非独立的基于PRISMA的系统综述过程；而是对第一阶段之后优先排序的五种食物相关机制证据的聚焦综合合成。

2.1.3. 第一阶段——数据分析
所有统计分析和可视化在R版本4.3.2中进行；数据组织使用Microsoft Excel。这种整合方法能够识别亚马逊食物、其生物活性化合物与神经退行性过程相关生物学机制之间的潜在关系。缺少使用替代距离度量或变量组合的形式敏感性分析被视为局限性。在分析的本研究亚马逊水果中，生物活性分子和生物学特性使用z-score变换进行标准化，以消除尺度差异并允许直接比较不同测量指标。由于未报告不一定意味着真正缺失，未报告的生物活性化合物被编码为“未记录”而非生物学上不存在。为探索性可视化，未记录化合物在基于存在性的丰富度矩阵中被视为零，此假设被承认为局限性。层次聚类分析使用欧氏距离（Euclidean distance）作为相异性度量，并使用Ward连接法（最小化簇内方差，广泛用于营养和多变量数据集）。聚类矩阵包括以下变量：膳食纤维、蛋白质含量、维生素丰富度评分、矿物质丰富度评分、多酚丰富度评分、类胡萝卜素丰富度评分和杂项生物活性丰富度评分。宏量营养素作为连续变量输入，而生物活性类别作为基于存在性的丰富度评分编码。使用带颜色编码分支的树状图可视化聚类结构。为提供相似性模式的补充表示，生成了组合树状图-热图（clustermap），允许同时可视化食物间的层次关系以及每个变量的相对贡献。该方法旨在识别整合的营养特征和食物间的相似性模式，支持对饮食结构而非孤立成分的解释。这些探索性分析旨在识别整合的营养特征，而非建立因果关系。

2.1.4. 第二阶段——作为综合文献综述生物活性化合物来源的亚马逊水果和种子的选择
从第一阶段表征的食物中，基于三个收敛标准选择五种水果和种子（阿萨伊浆果、可可、卡姆果、瓜拉纳和巴西坚果）进行第二阶段的机制解释：(i) 它们在探索性层次聚类中的位置，出现在具有更大文档化生物活性多样性和相关营养属性的食物中；(ii) 与神经退行性变或PD相关生物学通路相关的实验、临床前、观察性或机制性证据的相对更丰富可用性；(iii) 它们在亚马逊饮食模式中的文化和民族营养学相关性。文化和民族营养学相关性基于亚马逊饮食调查中记录的使用、传统消费报告以及河岸饮食模式中的代表性，而非全球商业流行度。因此，这五种食物的选择应理解为基于证据且产生假说的机制讨论优先排序，而非这些食物在PD中已显示临床疗效或疾病修饰效应的证据。

2.1.5. 第二阶段——亚马逊水果和种子机制证据的综合综述（检索2）
进行了第二个补充性文献图谱过程，以识别与PD、神经退行性变以及PD病理生理学相关生物学机制直接或间接相关的研究。该阶段特别聚焦于上述亚马逊水果和种子。检索策略顺序发展。首先，进行结合亚马逊饮食和PD术语的直接检索。该初始检索未识别出明确评估亚马逊饮食作为膳食模式与PD关系的研究。更广泛的探索性检索结合了与PD、神经退行性变、营养、膳食模式、抗氧化活性、抗炎活性、线粒体功能障碍和神经保护相关的术语，检索到高度异质的文献。因此，使用概念块细化检索策略，结合(i) PD、病理生理学和营养方面；(ii) 膳食模式、衰老和神经保护；(iii) 亚马逊食物、化学成分和生物活性化合物；(iv) 特定选定食物及其植物学名称。如果研究涉及以下至少一个方面，则被视为符合机制解释条件：与氧化应激、神经炎症、线粒体功能、多巴胺能信号、自噬、凋亡、代谢调节或其他PD病理生理学相关通路的实验或观察性证据；与PD相关机制解释相关的神经、神经退行性、精神、慢性炎症、代谢或心血管结局；或直接PD实验模型，包括MPTP、6-OHDA、鱼藤酮或百草枯模型。合格研究根据其证据与PD的接近程度进行分类。定义了四个证据类别：(1) 直接与PD相关的研究，包括PD实验模型、PD相关机制或涉及PD的人类证据；(2) 通过涉及其他神经、神经退行性或精神疾病（如阿尔茨海默病、认知衰退、抑郁或其他脑相关结局）的证据间接与PD相关的研究；(3) 涉及其他慢性或全身性疾病（包括心血管、代谢、炎症或氧化应激相关疾病）的研究；(4) 报告营养组成、化学成分或功能特性而无疾病特异性结局的研究。数据提取使用预定义表格，包括选定食物或化合物、研究设计、生物学模型、剂量或暴露（如有）、研究疾病或状况、主要报告结果、PD特异性或非特异性机制及证据类别。提取数据由第二位审查员核对，分歧通过共识解决。关于地中海饮食、DASH饮食和MIND饮食模式；一般PD病理生理学；左旋多巴-蛋白质相互作用；omega-3脂肪酸；肠脑轴机制；以及营养神经科学的背景参考文献被纳入，以支持概念框架和对研究结果的解释。这些背景参考文献除非也满足预定义合格标准，否则不被视为主要成分图谱的一部分。

2.2. 成分与机制证据的整合
最终解释基于两个文献图谱过程与多变量营养分析的整合。从成分数据集中表征的食物中，基于三个收敛标准优先排序五种水果和种子（阿萨伊浆果、可可、卡姆果、瓜拉纳和巴西坚果）：(i) 它们在探索性层次聚类中作为具有高生物活性多样性和相关营养属性的食物位置；(ii) 其成分与PD相关或神经退行性变相关通路联系的实验、临床前、观察性或机制性证据的可获得性；(iii) 它们在亚马逊饮食模式中的文化和民族营养学相关性。这种整合方法允许本稿件区分成分证据与机制证据，并将直接PD相关证据与来自其他神经退行性、慢性或全身性疾病模型的间接证据分开。因此，所得解释是产生假说的，不应理解为PD中临床疗效、疾病预防或疾病修饰的证据。

2.3. 证据分级与综合
鉴于有意整合异质性证据，每个来源按证据类型标记，即直接或间接机制证据，与PD相关。此分类与综合发现一起报告，并呈现在补充材料表S5中，以便成分和机制证据可以与观察性和临床证据清晰区分。由于本综述设计为探索性和产生假说的综合，而非旨在估计干预效果的系统综述，因此未进行正式偏倚风险评估。相反，证据根据研究类型、与PD的生物学接近程度和转化强度进行解释。因此，成分数据、体外发现、动物毒素模型证据、观察性人体研究和临床试验不被视为等效证据水平。

3. 结果与讨论
3.1. 亚马逊饮食中食物与PD相关的营养素
亚马逊饮食中食物的宏量营养素组成显示出异质性营养概况，总结于表1，代表食物以其常见食用形式。亚马逊饮食食物通常以高含水量和相对较低的能量密度为特征，含有中等量的碳水化合物和膳食纤维。显著例外包括能量密集型水果，如巴西坚果、buriti、桃棕榈和tucum?，其脂质含量显著更高。相比之下，淡水鱼种是该饮食模式中膳食蛋白质和脂质的主要来源，蛋白质值通常约为每100克可食部分19至25克，碳水化合物含量可忽略。总体而言，这些食物的营养概况反映了构成亚马逊饮食的植物和动物物种的多样性，结合了能量密度相对较低的水果和提供碳水化合物和蛋白质的主食。这种模式可能有助于更均衡的宏量营养素分布，并可能影响与衰老和神经退行性疾病（包括PD）相关的代谢和神经过程。事实上，证据表明饮食组合可以调节PD病理生理学中的关键机制，如氧化应激和神经炎症。

3.2. 蛋白质
在宏量营养素中，膳食蛋白质在PD背景下因与左旋多巴治疗的相互作用而发挥特别相关的作用。左旋多巴作为PD的主要药物治疗，与大分子中性氨基酸（LNAAs）共享肠道和血脑屏障转运系统。因此，较高的膳食蛋白质摄入可能竞争左旋多巴的吸收和转运，可能降低其生物利用度并影响运动症状控制。在此背景下，LNAAs与左旋多巴的相互作用具有重要临床意义，特别是在鱼类作为主要蛋白质来源的饮食模式（如亚马逊饮食）中。因此，蛋白质摄入的分布和时间可能代表优化PD治疗反应的相关营养策略，如先前研究支持。表2总结了亚马逊饮食中常见主要食物组的近似蛋白质含量，并提供了关于其与白天左旋多巴给药兼容性的一般考虑。

3.3. 脂质
除蛋白质相关相互作用外，膳食脂质，特别是多不饱和脂肪酸（PUFAs），在神经元结构和功能中起着关键作用，并与神经退行性过程的调节相关。流行病学证据，包括大规模人群研究，表明较低的n-6 PUFAs膳食摄入与神经退行性疾病（包括PD）风险增加相关。这些发现支持膳食脂质组成作为神经健康相关因素的作用。在本研究对亚马逊鱼类PUFA概况的分析中，几种亚马逊淡水鱼种，包括tucunaré、pirarucu、亚马逊石首鱼和小型远洋“亚马逊沙丁鱼”，表现出有利的脂质概况，其特征是长链omega-3脂肪酸（EPA + DHA）水平较高，omega-3/omega-6比率平衡，如表3所示。这些特征与抗炎作用、稳定神经元膜和调节神经退行性通路相关。尽管海鱼传统上被认为是长链omega-3脂肪酸的主要来源，但这些发现表明亚马逊淡水鱼种也可能对膳食脂质摄入做出相关贡献。比较研究表明，tambaqui、pirarucu和matrinx?等物种可能提供与其他地区常见淡水鱼（包括鲤鱼和罗非鱼）相当的EPA和DHA水平，在某些情况下接近海鱼（如沙丁鱼和鲭鱼）中观察到的水平。此外，报告了几种亚马逊鱼种的omega-6/omega-3比率在营养学上被认为有利的范围内，与降低的炎症反应、改善的氧化平衡和对神经健康的潜在益处相关。这些发现表明亚马逊淡水鱼可能代表长链omega-3脂肪酸的重要区域来源，有助于可能影响神经退行性疾病机制的膳食脂质模式。此外，亚马逊饮食中食物的脂质概况——以植物源单不饱和脂肪酸和鱼类长链omega-3脂肪酸的联合存在为特征——支持一种具有调节炎症过程、保护神经元膜完整性并可能影响PD病理生理学机制的膳食模式。

3.4. 纤维
膳食纤维是另一个与PD潜在相关的关键营养组成部分，特别是在肠脑轴方面。几种亚马逊植物源食物同时提供纤维、微量营养素和生物活性化合物。这些食物形成复杂的营养基质，而非孤立的营养素来源，如表1所示。这一特征与当前强调膳食模式（而非单个营养素）作为神经退行性过程调节因子的观点一致。较高的膳食纤维摄入与产丁酸细菌丰度增加和肠道屏障功能改善相关，这两者都支持肠道上皮完整性对PD中全身性和神经炎症反应调节及其进展的相关性。从机制角度来看，富含纤维和生物活性分子的植物性膳食模式被认为通过微生物群介导的机制发挥神经保护作用。胃肠功能障碍，包括便秘和微生物失调，是PD最常见的非运动特征之一，可能先于运动症状。在此背景下，膳食纤维作为肠道微生物群的可发酵底物发挥核心作用，促进短链脂肪酸的产生。这些代谢物有助于维持肠道完整性、调节免疫反应以及调节微生物群-肠-脑轴内的信号通路。

3.5. 亚马逊水果/蔬菜中对PD可能有有益作用的生物活性分子和潜在生物学特性
亚马逊饮食食物的生物活性概况，详见表4，显示出丰富且多面的分子组成，与PD病理生理学相关生物学通路具有潜在交集。这些食物提供广泛的生物活性化合物，包括多酚、类胡萝卜素、维生素、必需矿物质和生物活性脂质，这些物质已被证明参与调节氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和神经元存活。这些化合物在单一膳食模式中的汇聚支持了亚马逊饮食可能对与神经退行性变相关的生物学通路发挥协同作用的假说。唯一显示出对PD潜在不利影响的水果是刺果番荔枝（soursop），因其化学基质中含有乙酰精氨酸（acetogenins），是线粒体复合体I的强效抑制剂。因此，刺果番荔枝被排除在随后的多因素和整合分析之外。多变量分析揭示了亚马逊饮食衍生食物在营养和生物活性概况上的显著异质性。基于膳食纤维、蛋白质含量和生物活性化合物多样性的层次聚类识别出具有整合成分模式的不同食物组。一个清晰定义的簇，以多个维度的高值为特征，与其他簇明显分离，表明具有密集的营养和植物化学概况，可能涉及与神经退行性疾病相关的通路。该组包括富含脂质的棕榈果实和坚果，特别是阿萨伊浆果、buriti果实、tucum?果实、桃棕榈和巴西坚果，已知这些食物集中了高能量密度营养素以及广泛的生物活性化合物。第二个簇包括具有高生物活性化合物多样性但蛋白质含量相对较低的水果，包括mangaba果实、murici果实、bacuri果实、araza、cupua?u和腰果梨，表明主要受抗氧化和抗炎特性驱动的概况。一个中间簇在所有变量上显示中等水平，表明更平衡但不太突出的功能概况；该组包括卡姆果、cocona、瓜拉纳、冰淇淋豆和西番莲。相比之下，一个以低蛋白质含量和相对较低生物活性多样性为特征的独立簇，包括abiu果实、菠萝、木薯和Jambu叶，可能对与PD相关的生物学过程发挥更有限或更特定的贡献。聚类图证实了层次结构，并说明了每个变量对簇形成的相对贡献。位于热图上部的水果同时表现出高生物活性化合物多样性和中等至高纤维含量，而位于下部的水果在一个或多个变量上显示降低的值。总体而言，这些发现表明，在PD背景下，营养相关性不太可能由单一饮食成分驱动，而是由多种营养素和生物活性化合物的整合且可能协同的贡献所驱动。来自体外和体内模型的实验证据表明，八种亚马逊植物源食物可能对PD发挥调节作用。这些包括阿萨伊浆果、瓜拉纳、可可、巴西坚果、腰果梨、西番莲和菠萝。尽管关于菠萝的现有研究主要限于菠萝蛋白酶活性。在所有分析中，一致的模式出现了亚马逊食物具有多因素营养概况，以大量膳食纤维、有意义的蛋白质贡献和高生物活性化合物多样性为特征。这些特征与PD涉及的生物学机制相一致，包括调节肠脑轴、氧化应激、神经炎症和多巴胺能功能。因此，结果表明，传统亚马逊饮食的潜在神经保护价值可能源于多种营养素和生物活性化合物的联合效应，而非孤立的饮食成分。因此，现有证据将亚马逊饮食中的食物，特别是水果和种子，设定为在饮食模式中能够与PD病理生理学机制相互作用的生物合理贡献者。虽然当前证据不支持PD预防或治疗的直接临床建议，但这些食物的成分特征，结合传统饮食实践和实验发现，为将其纳入以营养、衰老和神经退行性变为导向的整合性和机制导向研究（在亚马逊饮食的概念框架内）提供了连贯的理由。基于这些聚类模式，选择具有独特且互补功能概况的水果用于第二阶段进一步的机制研究。

3.6. 选定的亚马逊饮食衍生水果和种子作为对PD具有机制相关性的生物活性化合物来源
在亚马逊饮食衍生食物中，五种选定的水果和种子，包括阿萨伊浆果、可可、卡姆果、瓜拉纳和巴西坚果，如前所述被优先排序。这些食物一致地聚类为具有高生物活性化合物多样性结合相关营养属性，支持其在第二阶段进行进一步机制研究的选择。这些水果和种子代表了与PD具有潜在机制相关性的生物活性化合物的相关来源。这些亚马逊饮食中的水果和种子提供广泛的生物活性成分，包括多酚、花青素、类黄酮、类胡萝卜素、硒、生育酚和不饱和脂肪酸，这些成分已被广泛研究其抗氧化、抗炎、代谢和细胞保护特性。证据表明，这些化合物可能调节涉及神经退行性变的关键生物学通路，包括氧化应激、炎症信号和线粒体功能障碍。为整合上述讨论的证据，图4总结了选定的亚马逊饮食食物、其主要生物活性和营养化合物、分子和生物学靶点以及它们与PD相关通路的潜在关系。

3.7. 亚马逊饮食中的阿萨伊浆果与神经退行性通路
阿萨伊浆果是亚马逊盆地最具标志性的水果之一，是亚马逊饮食中传统饮食实践的核心组成部分，主要作为最小加工果肉消费，并融入根植于区域生物多样性的长期饮食模式中。在亚马逊水果中，Euterpe属物种也是在神经退行性变实验模型中被研究最广泛的，特别是在涉及氧化应激、神经炎症和衰老相关机制的研究中。阿萨伊浆果果肉以高浓度的花青素为特征，特别是花青素和锦葵素衍生物，以及类黄酮、酚酸和原花青素，使其成为已报道的食用水果中多酚最丰富的来源之一。这些化合物赋予强抗氧化能力，并在氧化还原敏感生物学系统中被广泛研究。证据表明，阿萨伊浆果衍生的多酚与涉及神经退行性过程的分子通路相互作用。体外研究表明，富含花青素的阿萨伊提取物减弱小胶质细胞中的炎症信号，并减少脂多糖刺激的小胶质细胞中的神经炎症激活。其他研究表明，阿萨伊提取物在神经元模型中恢复钙稳态并改善自噬功能，这些过程与蛋白质稳态和神经元弹性密切相关。最近，ALNasser等人报告，阿萨伊提取物在谷氨酸诱导的神经毒性模型中减弱线粒体功能障碍和细胞氧化还原失衡，支持与PD相关的生物能量通路的相互作用。动物研究进一步强化了这些发现。在MPTP诱导的PD小鼠模型中，膳食补充阿萨伊增加了Nrf2和HO-1表达，减少了氧化损伤，保护了多巴胺能神经元，并改善了运动表现。在老年啮齿动物中的互补研究表明，富含多酚的阿萨伊果肉改善了认知表现并减弱了炎症信号，同时调节了脑区氧化应激标志物和Nrf2相关通路的激活。在全身性代谢或毒性应激模型中，阿萨伊补充剂减少了脑氧化损伤，并减轻了原代星形胶质细胞培养物中金属诱导的氧化应激，表明更广泛的神经保护潜力。来自无脊椎动物模型的证据为衰老相关机制提供了额外见解。来自Euterpe物种的富含花青素的提取物增加了秀丽隐杆线虫的应激抵抗并延迟了衰老相关标志物，并改善了黑腹果蝇在高脂饮食条件下的存活率。尽管这些模型不允许直接临床外推，但它们表明与氧化平衡、代谢调节和长寿相关的保守通路的调节。当前证据并未建立阿萨伊在PD中的直接预防或治疗作用。然而，其富含花青素的概况以及对氧化应激、神经炎症、自噬、线粒体功能和氧化还原信号的一致效应，汇聚于涉及多巴胺能退化的关键生物学过程。在亚马逊饮食的背景下，定期摄入阿萨伊浆果因此可能代表更广泛的、基于生物多样性的膳食模式的一个组成部分，该模式富含能够调节与脑衰老和神经退行性易感性相关通路的生物活性化合物。需要进一步的人群转化和纵向研究来阐明这些关联。

3.8. 亚马逊饮食中的巴西坚果与神经退行性通路
巴西坚果在亚马逊生物多样性为基础的饮食中因其极高的硒含量而具有营养学上的独特性，主要以硒代蛋氨酸形式存在。这种微量元素对于硒蛋白的合成和活性至关重要，特别是谷胱甘肽过氧化物酶，它在抗氧化防御和氧化还原稳态中发挥核心作用。人体干预研究表明，膳食摄入巴西坚果有效提高硒状态并增强不同人群（包括血液透析患者）的谷胱甘肽过氧化物酶活性，支持该食物作为功能性硒来源的生物学相关性。除氧化还原调节外，硒状态在认知衰退和神经退行性疾病背景下日益受到研究。一项系统综述和荟萃分析报告了硒水平与轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者认知结局之间的关联，表明充足的硒摄入可能与改善的抗氧化能力和神经元弹性相关。虽然这些发现并未直接解决PD，但它们为硒依赖性抗氧化通路在涉及神经退行性变机制（包括氧化应激和神经元脆弱性）中的参与提供了间接临床支持。重要的是，硒与神经健康之间的关系似乎处于一个相对狭窄的最佳范围内，因为缺乏和过量摄入都可能有害。这反映了其在硒蛋白中紧密调节的生物学作用，特别是在抗氧化防御和氧化还原平衡中，如谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶。虽然低硒水平可能损害细胞对氧化应激的保护，但过量摄入与促氧化效应和潜在神经毒性相关。除硒外，巴西坚果以富含脂质的基质为特征，主要由不饱和脂肪酸组成，以及中等蛋白质含量。与第一阶段的观察一致，这些脂质可能影响神经元膜组成、炎症信号和涉及神经退行性变的代谢通路，进一步支持巴西坚果在与PD相关的膳食模式中的作用。

3.9. 亚马逊饮食中的卡姆果与神经退行性通路
卡姆果是一种亚马逊原生水果，传统上在河岸社区食用，并日益因其极高的维生素C含量而受到认可，此外还有鞣花酸、花青素和其他多酚。在亚马逊饮食中，卡姆果代表一种微量营养素密集的成分，有助于区域饮食模式的整体氧化还原调节概况。一项系统综述强调了卡姆果与许多其他水果相比的显著抗氧化能力，主要归因于维生素C与多酚化合物的协同相互作用。实验研究进一步支持其生物活性。体外，卡姆果提取物通过调节Nrf2和NFAT信号通路减少氧化应激和炎症反应，这些机制与细胞抗氧化防御和炎症调节密切相关。早期的研究也在人体模型中证明了抗炎和抗氧化作用，强化了该果实在调节全身氧化平衡中的生物学合理性。尽管评估卡姆果在PD模型中直接作用的研究仍然有限，但其生物活性化合物影响的通路与PD病理生理学中的核心机制（包括氧化应激和慢性神经炎症）相交。鉴于黑质多巴胺能神经元特别容易受到氧化损伤，能够支持内源性抗氧化系统的饮食成分可能在更广泛的神经保护框架内具有相关性。最近一篇关于亚马逊水果与非传染性疾病的综述强调了卡姆果对心脏代谢和炎症调节的潜在贡献，表明其效应可能超越孤立抗氧化活性，并涉及全身性代谢通路。考虑到代谢功能障碍、炎症和神经退行性易感性之间的相互作用，此类全身性效应可能对脑衰老和PD相关过程具有间接相关性。目前，证据不支持卡姆果在PD中具有特定的预防或治疗作用。然而，其高抗氧化密度以及对氧化还原和炎症通路的调节提供了生物学合理性，即其作为亚马逊饮食模式的一部分定期摄入，可能与涉及衰老和神经退行性易感性的机制相互作用。需要进一步的实验和临床研究来阐明其在神经退行性背景下的作用。

3.10. 亚马逊饮食中的可可与神经退行性通路
可可，一种亚马逊原生物种，代表黄烷醇的重要来源，特别是表儿茶素和儿茶素，以及可可碱和其他生物活性化合物。在亚马逊饮食的框架内，可可可以被视为基于生物多样性的膳食模式的一部分，该模式天然富含具有公认抗氧化和血管调节特性的