综述：微生物群与甲基乙二醛衍生的AGEs：在衰老与年龄相关疾病中的意义

《Life》：Microbiota and Methylglyoxal-Derived AGEs: Implications in Ageing and Age-Related Disease

　　

衰老的特点是进行性代谢和炎症失调，其中甲基乙二醛（MGO）是一种高活性的糖酵解二羰基副产物，参与高级糖基化终末产物（AGEs）的形成。本综述提供了一个关于MGO衍生的羰基应激与肠道微生物群之间双向关系的综合概述，重点关注其对衰老和年龄相关疾病的影响。研究人员总结了当前关于MGO产生、清除、组织分布和反应性的证据，特别关注肠腔作为饮食化合物、宿主代谢和微生物活动汇聚的场所。年龄相关的菌群失调可能损害肠道屏障完整性，改变微生物代谢产物产生，并促进慢性低度炎症，从而加剧代谢功能障碍并有利于游离MGO积累。相反，MGO和AGEs可以重塑微生物群落，破坏上皮紧密连接，并通过受体依赖性和非依赖性机制放大炎症信号。来自体外、动物和临床研究的证据支持MGO-微生物群轴在代谢、心血管、胃肠、神经退行性和衰弱相关疾病中的作用。因此，针对微生物群组成、肠道屏障功能和MGO清除途径可能代表一种有前景的策略，以减轻羰基应激并在衰老过程中保持健康。

1. Introduction
论文引言部分指出，甲基乙二醛（MGO）是糖酵解过程中产生的细胞毒性α-酮醛，通过降解三磷酸甘油醛（GAP）和磷酸二羟丙酮（DHAP）生成，并不可逆地修饰蛋白质、脂质和核酸，形成高级糖基化终末产物（AGEs）。MGO的清除主要依赖谷胱甘肽依赖的乙二醛酶系统，该酶系统在衰老和病理状态下活性下降，导致羰基应激加剧。近年来，MGO与肠道微生物群（GM）之间的双向相互作用受到关注：年龄相关菌群失调可增加肠道通透性、促进慢性炎症（炎症性衰老），并加剧代谢紊乱；而MGO和AGEs可重塑微生物分类、破坏上皮屏障、激活炎症信号通路。本综述旨在整合MGO-微生物群轴在代谢疾病和衰老中的关键作用，提出MGO-GM互作是双向致病回路，为治疗策略和营养干预提供新框架。

2. Methods
本叙述性综述遵循SANRA指南，在PubMed和Web of Science数据库中检索至2026年6月，使用“MGO”、“dicarbonyl stress”、“gut microbiota”、“dysbiosis”、“aging”和“inflammaging”作为主要检索词。

3. Production, Reactivity, Clearance and Tissue Distribution of Methylglyoxal
MGO是主要的内源性反应性二羰基化合物，具有两个高反应性亲电羰基，易与蛋白质的氨基和巯基、脂质及核酸结合。其来源主要是糖酵解中间体GAP和DHAP的自发降解，高血糖或糖酵解通量增加时MGO生成比例上升。其他次要途径包括氨基丙酮代谢、脂质过氧化和酮体代谢。细菌中甲基乙二醛合酶（MGS）可催化DHAP生成MGO，但人类中类似酶尚未明确，可能有半卡巴肼敏感性胺氧化酶（SSAOs）和磷酸丙糖异构酶（TPI）的旁路活性。

3.1 Methylglyoxal and Its Adducts
MGO优先与精氨酸残基反应形成氢咪唑酮（如MG-H₁），其次与赖氨酸形成CEL，修饰后的蛋白质构成二羰基蛋白质组（DCP），与细胞毒性相关。MG-H₁积累导致蛋白质功能障碍、年龄相关衰退和病理恶化。MGO也修饰胶原IV、血红蛋白等，促进细胞死亡、铁释放和氧化损伤。与DNA的鸟苷残基结合形成加合物如咪唑并嘌呤酮（MGdG）和CEdG，具有致突变性，并参与DNA-蛋白质交联，干扰复制和染色体稳定性。

3.2 Dicarbonyl Stress and Methylglyoxal
反应性羰基物种（RCS）是含有高反应性羰基的亲电分子，MGO是其中生理病理最重要的化合物。RCS是AGEs的主要前体。羰基应激是指前糖化剂（如MGO）与抗糖化酶防御之间的平衡偏向前者，导致MGO积累，引发蛋白质和DNA的功能与结构改变，最终导致细胞和组织功能障碍。

3.3 Methylglyoxal Clearance Systems
MGO稳态主要由谷胱甘肽依赖的乙二醛酶途径调控：乙二醛酶1（GLO1）催化MGO与还原型谷胱甘肽（GSH）生成S-D-乳酰谷胱甘肽，再由乙二醛酶2（GLO2）水解为D-乳酸并再生GSH。GLO1活性降低或GSH耗竭促进MGO积累。替代途径包括醛酮还原酶（AKRs）和醛脱氢酶（ALDHs），分别将MGO还原为乙酰醇或氧化为丙酮酸，以及DJ-1（PARK7）的清除作用，可能直接代谢MGO或去除加合物。这些途径在GLO1受损时（如衰老、糖尿病）可能发挥关键作用。

3.4 Tissue Distribution and MGO in Intestinal Lumen
内源性糖酵解是MGO主要来源，但外源性饮食摄入的预成MGO和AGEs也增加总二羰基负荷。饮食中的MGO在肠道内被广泛代谢或与生物大分子反应，对循环MGO影响有限。肠上皮作为物理和生化屏障，与饮食中的二羰基化合物相互作用，形成肠腔游离MGO池，这是宿主、饮食与微生物群交互的主要位点。肠道微生物可通过MGS产生MGO，或通过细菌乙二醛酶系统降解MGO，直接影响局部羰基代谢和宿主屏障功能。

4. Gut Microbiota Dysbiosis, Intestinal Permeability, and Systemic Inflammation
人类肠道微生物群（GM）作为代谢活性器官，参与营养代谢、免疫调节和肠道稳态。生理性衰老过程中，关键微生物代谢物（如丁酸、乙酸、丙酸）波动导致菌群失调，这是衰老的标志，并与慢性炎症性衰老和代谢功能障碍相关。年龄相关菌群失调常伴随肠道通透性增加和低度全身炎症，免疫衰老特征重叠，增加慢性炎症和代谢疾病风险。机制上，肠屏障受损允许脂多糖（LPS）等微生物成分易位，激活固有免疫通路，导致全身炎症。这种炎症干扰胰岛素信号和葡萄糖稳态，形成宿主-微生物群互作网络，其中代谢副产物是连接炎症和代谢功能障碍的关键介质。

4.1 Methylglyoxal, AGEs, and the Microbiota–Metabolism–Inflammation Axis
系统MGO水平主要由内源性产生和清除决定，饮食和微生物群通过代谢、炎症和肠屏障间接影响羰基应激。肠道微生物代谢物如丙酸，由纤维发酵产生，调节免疫和代谢，其生理效应具有剂量和组织依赖性。在胰岛素抵抗状态下，糖酵解压力增加MGO形成，而年龄相关GLO1损害降低其清除，导致MGO和AGEs积累，放大氧化和炎症信号，损害葡萄糖稳态。肠道细菌既能产生也能中和MGO，高碳水化合物或代谢失衡时MGO产生增加，菌群失调损害乙二醛酶介导的清除，导致肠腔MGO积累，激活NF-κB信号，增加TNF-α和IL-1β表达，加剧上皮屏障功能障碍。这形成自我强化循环，MGO作为代谢紊乱的关键后果和致病介质，连接羰基应激与炎症、胰岛素抵抗和年龄相关代谢疾病（如2型糖尿病）。

4.2 In Vivo and In Vitro Studies Linking MGO and GM
临床前证据表明MGO调节肠道微生物组成和功能。Morresi等在细胞系模型中显示MGO暴露影响肠屏障完整性，诱导凋亡、线粒体活性氧升高、NF-κB激活、促炎因子和抗氧化防御上调，以及组蛋白乙酰化改变和DNA损伤。Qu等在大鼠实验中发现饮食AGEs改变盲肠微生物群和代谢物，降低短链脂肪酸（SCFA）产生菌（如Ruminococcaceae、Allo-prevotella），增加潜在有害菌（如Desulfovibrio、Bacteroides）。Tirelli等在老年小鼠模型中显示慢性MGO口服诱导显著菌群失调，Firmicutes/Bacteroidetes比例改变，SCFA产生菌（如Harryflintia、Intestinimonas、Ruminococcaceae）减少，并影响紧密连接蛋白（如zonulin-1、occludin）表达，改变肠道通透性。

5. MGO and Cellular Senescence
MGO和MGO衍生的AGEs通过受体独立机制（如蛋白共价修饰、线粒体功能障碍、氧化还原失衡）和受体介导机制（如RAGE激活、NF-κB信号）促进细胞衰老。细胞衰老以稳定细胞周期停滞、代谢改变和衰老相关分泌表型（SASP）为特征。研究显示MGO暴露可诱导成纤维细胞不可逆细胞周期停滞、H₂O₂水平和抗氧化酶改变，以及衰老标志物表达增加。在HUVECs和衰老小鼠模型中，MGO通过激活整合应激反应（ISR）通路（EIF2AK2/eIF2α/ATF4/CHOP）促进内皮细胞衰老和凋亡，上调p53、p21、p16等衰老调节因子，以及cleaved caspase-3和Bax，抑制Bcl-2。EIF2AK2的抑制（如C16或小檗碱）可减轻MGO诱导的衰老，提示其为治疗血管衰老的潜在靶点。

6. Pathophysiological Implications of the MGO–Microbiota Axis
MGO与肠道微生物群的相互作用具有广泛临床意义，涉及多种慢性疾病。饮食AGEs可重塑微生物群落并促进炎症，而MGO作为反应性羰基介质参与氧化应激和AGE形成。MGO相关羰基应激与肥胖、胰岛素抵抗和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）有关。

6.1 Metabolic and Cardiometabolic Dysfunction
MGO-微生物群轴在代谢紊乱中作用显著，营养过剩、胰岛素抵抗和慢性低度炎症促进MGO积累。高AGE饮食与菌群失调和代谢损伤相关，如增加胰岛素抵抗、减少GIP和GLP-1、增加IL-1β和IL-17，以及降低产丁酸菌。胆汁酸信号通过法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）调节糖脂代谢，FXR激活可抑制糖异生和糖酵解，理论上限制MGO产生。MGO诱导的糖化可损害FXR功能，导致炎症和脂质代谢紊乱。FXR激动剂可能通过核因子E2相关因子2（Nrf2）途径上调GLO1和GSH合成，促进MGO清除。临床研究表明血浆MGO升高与心血管事件相关，而二甲双胍、苯磷硫胺、吡哆胺及地中海饮食等干预可降低MGO或AGE水平，并可能改善肾功能。

6.2 Intestinal Barrier Dysfunction and Gastrointestinal Disease
胃肠道是糖化产物、微生物活动和宿主反应的关键界面。MGO与肠道微生物群的相互作用影响消化系统稳态，通过改变细菌组成、肠道屏障完整性和肠腔代谢物合成。糖化膳食蛋白在体外结肠模型中减少双歧杆菌和真杆菌，增加梭菌、拟杆菌和硫酸盐还原菌，并降低短链脂肪酸。高AGE饮食糖尿病小鼠模型显示肠道通透性增加、Firmicutes/Bacteroidetes比例改变和蛋白尿恶化。MGO可能由细菌碳水化合物代谢局部产生，影响细菌生长并参与胃肠道症状（如肠易激综合征）。总体证据支持肠道既是糖化应激的来源也是靶点，连接饮食、微生物失衡和肠道稳态改变。

6.3 MGO, Frailty and Functional Decline
神经系统对MGO损伤敏感，中枢神经元通过利用星形胶质细胞来源的乳酸旁路糖酵解减少MGO产生，而外周神经元缺乏保护机制，MGO修饰Nav1.8钠通道参与糖尿病神经病变痛觉过敏。在秀丽隐杆线虫中，肠道大肠杆菌产生的MGO通过TORC2/SGK-1/DAF-16通路加速衰老。D-半乳糖诱导衰老小鼠模型中，皮质MGO积累与认知障碍、乙二醛酶活性降低和神经炎症相关。老年大鼠粪便移植至年轻大鼠导致认知损害和脑部AGEs、RAGE、炎症因子升高。老年小鼠小胶质细胞中，年龄相关微生物群依赖的N(6)-羧甲基赖氨酸AGE积累促进氧化应激、线粒体功能障碍和ATP耗竭。骨骼肌方面，MGO诱导肌母细胞氧化应激、炎症、线粒体异常和TCA循环减少，MGO衍生的AGEs通过AGE-RAGE信号抑制肌源性分化（MYOD、MYOG）。这些证据支持菌群失调、AGEs和MGO相关羰基应激在年龄相关功能衰退中的作用，但大多来自体外或动物模型，直接因果关系仍需验证。

7. Conclusions
MGO研究揭示了代谢途径、微生物生态系统和全身健康结果之间的复杂网络。MGO作为AGEs形成的二羰基代谢物，在临床前和观察性研究中与代谢疾病和慢性炎症相关。肠道微生物群可能通过产生和代谢MGO双向调节其稳态，但直接人类证据有限。当前文献关联菌群失调、代谢控制改变和MGO积累，但因果关系尚未明确。尽管靶向微生物群恢复或增强MGO清除途径是理论上的有前景策略，但目前尚无验证的临床干预。本综述填补了文献空白，阐明了二羰基应激和肠道菌群失调如何加速衰老。未来研究应从多样化的观察性和临床前框架转向标准化转化研究，在人类队列中验证这些机制，并安全评估潜在干预策略。