多发性硬化症中运动对犬尿氨酸途径代谢物谱的调节作用：基于四项随机对照试验的目标代谢组学分析

《Brain, Behavior, and Immunity》：Exercise-induced modulation of kynurenine pathway metabolite patterns in multiple sclerosis: a targeted metabolomics analysis across four randomized controlled trials

　　•NeuroTox和NeuroPro是稳定的结构（在后续检测中因子载荷相似）。•以增强力量为目标的急性运动可提升NeuroPro水平（因子得分上升）。•规律的耐力运动则可能降低NeuroTox水平（因子得分下降）。

引言
色氨酸代谢中的犬尿酸途径是一个重要的神经免疫学核心，通过生成多种中间产物（犬尿酸类物质），参与免疫调节、神经传导以及氧化应激调控（Kupjetz等人，2025；Savitz，2020）。在多种疾病中，包括自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及精神疾病，都存在由炎症引发的犬尿酸途径失衡现象（Savitz，2020；Chen等人，2025；?kesson等人，2018）。在这些疾病中，犬尿酸途径的失衡会加剧潜在的病理机制，改变神经精神症状（如抑郁和疲劳），并影响行为表现（如认知功能）（Kupjetz等人，2025；Savitz，2020；Chen等人，2025；?kesson等人，2018）。多发性硬化症中也观察到了犬尿酸途径的失衡现象（Chen等人，2025；Fathi等人，2022）。

尽管此前关于多发性硬化症相关犬尿酸途径失衡的研究大多基于小样本量对单一代谢物的分析，但我们最近采用了一种整体性的、数据驱动的方法，对350多名多发性硬化症患者的样本进行了研究（即横断面模式发现队列）（图1）。该方法识别出了两种不同的血清犬尿酸途径代谢物模式：由炎症引发的神经毒性模式（称为NeuroTox）和具有神经保护作用的模式（称为NeuroPro）（Kupjetz等人，2025）。NeuroTox的特征指标包括免疫激活标志物新蝶呤、该途径的初始代谢物犬尿酸，以及犬尿酸与色氨酸的比值；此外还包括神经毒素喹啉酸、3-羟基犬尿酸和邻苯二甲酸。NeuroTox还以喹啉酸与犬尿酸的比值作为特征，这一比值此前就被认为能够反映中枢神经系统层面犬尿酸途径的神经毒性潜力（Lim等人，2017），并且已被证实与多发性硬化症患者较高的血清神经丝轻链浓度以及较低的认知功能相关（Joisten等人，2021）。相比之下，NeuroPro的特征则是较低的喹啉酸与犬尿酸比值，以及具有神经保护和抗炎作用的代谢物犬尿酸、其降解产物奎宁酸、黄嘌呤酸和吡啶甲酸。较高的NeuroTox水平和较低的NeuroPro水平都与更严重的疾病程度相关（即扩展残疾状态评分更高）。有趣的是，较高的NeuroTox水平还与更高的体重指数和体脂百分比相关，而较高的NeuroPro水平则与更好的心肺功能相关（Kupjetz等人，2025）。这些结果凸显了生活方式，尤其是体育锻炼，在塑造血清犬尿酸途径代谢组方面的关键作用，进而影响多发性硬化症相关的犬尿酸途径失衡状况。

事实上，一次高强度间歇训练就能通过提升犬尿酸的水平、从而降低喹啉酸与犬尿酸的比值，促使多发性硬化症患者的犬尿酸途径代谢组发生有利变化（Joisten等人，2021）。在健康成年人中，经过一次骑行或跑步后也观察到了类似现象（Joisten等人，2020）。这一现象很可能是由于运动刺激了PGC-1α1-PPARα/δ信号通路，进而增加了骨骼肌和外周血单核细胞中犬尿酸氨基转移酶的基因表达（Agudelo等人，2014；Joisten等人，2024）。犬尿酸氨基转移酶能够将犬尿酸转化为犬尿酸，进而提高全身的犬尿酸含量。鉴于犬尿酸具有强大的抗炎作用——例如通过激活芳烃受体或G蛋白偶联受体35来使细胞因子谱向抗炎方向转变（Wirthgen等人，2017）——这种全身水平的升高具有益处。此外，可进入中枢神经系统的犬尿酸数量也会减少。由于在炎症状态下，犬尿酸主要作为中枢神经系统中具有神经毒性的犬尿酸类物质的底物，因此这种分子机制可被视为通过肌肉与大脑之间的相互作用所实现的神经保护性变化（Agudelo等人，2014）。

因此，数周内反复进行的运动有可能带来犬尿酸途径代谢组的持久性变化。这类适应性改变或许有助于减轻多发性硬化症相关的炎症和神经退行性变化，进而改善或延缓多发性硬化症的症状及功能表现。不过，关于运动对静息状态下血清犬尿酸途径代谢组长期影响的证据在不同人群中仍存在不确定性，研究结果会受到健康状况、运动类型（如运动方式、强度、持续时间）以及分析方法的影响（Joisten等人，2020；Rangel等人，2025）。在多发性硬化症研究中，目前关于运动对犬尿酸途径代谢组长期影响的研究仅限于为期3周的短期研究，这些研究主要探讨耐力运动（如高强度间歇训练和中等强度持续训练）对单一代谢物变化的影响（Joisten等人，2021；Bansi等人，2018；Kupjetz等人，2024）。

在这项针对随机对照运动试验的汇总二次分析中，我们研究了之前研究中所纳入的四个子队列的参与者（Kupjetz等人，2025），正是从这些参与者中我们识别出了NeuroTox和NeuroPro。这四个子队列的参与者统称为后续队列（图1）。本研究的目标是：（1）评估NeuroTox和NeuroPro是否是时间上稳定的结构；（2）利用NeuroPro再次验证在一次性结合力量训练之后，犬尿酸类物质会出现急性神经保护性变化这一结论；（3）研究力量训练以及不同类型的耐力运动（如高强度间歇训练、中等强度持续训练、渐进式有氧运动）在3周、10周和24周内对NeuroTox和NeuroPro的影响；（4）探讨NeuroTox和NeuroPro的变化与某些基线特征、血清神经丝轻链水平、多发性硬化症症状、身体成分以及运动表现之间的关系。我们的主要假设是，运动会对犬尿酸途径的模式产生有益的长期影响，表现为NeuroTox水平下降和/或NeuroPro水平上升。

片段内容
伦理审批与参与同意
本次二次分析所使用的样本来自四项研究：“早期多发性硬化症运动研究”（EMSES，丹麦，https://clinicaltrials.gov/study/NCT03322761，注册日期：2017年10月23日）、“多发性硬化症中的有氧运动与脑健康研究”（EXBRAIN，丹麦，https://clinicaltrials.gov/study/NCT02661555，注册日期：2016年1月22日）、“多发性硬化症患者的功能训练研究”（FunTraiMS，德国，//drks.de/search/en/trial/DRKS00017091）。

参与者特征
后续队列共有273名在随访评估时拥有可用血液样本的参与者。其中大多数为女性（67.0%），且属于复发缓解型多发性硬化症患者（77.7%）。这些参与者的平均年龄为44.5岁（标准差为10.6岁），平均EDSS评分为3.0分（标准差为1.8分）。总体而言，后续队列涵盖了横断面模式发现队列中77.3%的参与者，其在关键特征方面并无显著差异。关于后续队列的更多细节可见……

NeuroTox和NeuroPro的时间稳定性
这两种模式的时间稳定性表明，在基线时，以及在不同随访时间点（最长至24周）再次进行因子分析时，犬尿酸类物质及其比值始终会加载到相同的潜在因子上（Kupjetz等人，2025）。此外，我们还观察到不同子队列之间的因子相似度很高。这进一步证实了NeuroTox和NeuroPro在不同时间点和不同子队列中都是稳定的结构，因而适合用于后续研究。

结论
本研究表明，先前发现的犬尿酸途径模式NeuroTox和NeuroPro在重复测量中都是稳定的指标，且能够受到急性运动（促进NeuroPro升高）和慢性运动（导致NeuroTox升高）的影响。这些研究结果以及现有的局限性为未来的研究指明了方向，比如需要确定能够持续调节犬尿酸途径的运动相关因素及活性成分，同时还需要进一步从机制和临床应用层面展开研究。

试验注册信息
ClinicalTrials.gov（编号NCT03322761、NCT02661555、NCT04356248），德国临床试验注册系统（编号DRKS00017091）。

CRediT作者贡献说明
Marie Kupjetz：撰写原文初稿、可视化分析、研究实施、资金获取、正式分析、数据整理、概念构思。Martin Langeskov-Christensen：撰写文本的审阅与编辑、资源协调、研究实施、资金获取、概念构思。Morten Riemenschneider：撰写文本的审阅与编辑、研究实施、资金获取、概念构思。Stefan Inerle：撰写文本的审阅与编辑、可视化分析、结果验证、正式分析、数据整理。Uwe Ligges：撰写文本。

资金支持
EMSES和EXBRAIN研究项目中针对血清的靶向代谢组学分析工作得到了2023年度“多发性硬化症康复项目”（RiMS Grant Programme，简称RiGra）的资助。EMSES研究还获得了奥胡斯大学（健康学院）、“TrygFonden”基金（资助编号123878）、“Augustinus Fonden”基金（资助编号17-2194）、丹麦多发性硬化症协会（“Scleroseforeningen”）（资助编号A33634和A35468）、“Jacob Madsen及其妻子Olga Madsen纪念基金”以及“Knud和Edith Eriksen纪念基金”的支持。EXBRAIN研究则获得了……

利益冲突声明
作者们声明存在以下可能构成利益冲突的财务利益或个人关系：Philipp Zimmer表示自己获得了“多发性硬化症康复项目”（RiMS）的财政资助。Ulrik Dalgas表示自己与Biogen Idec、Merck-Serono、Novartis、Bayer Schering以及Sanofi Aventis存在合作关系，这些关系包括提供咨询或顾问服务、收取演讲费及讲课费以及获得差旅费用补偿。Ulrik Dalgas还提到自己与Biogen Idec存在……

Marie Kupjetz|Martin Langeskov-Christensen|Morten Riemenschneider|Stefan Inerle|Uwe Ligges|Nadine Patt|Jens Bansi|Roman Rudolf Gonzenbach|Adrian McCann|Per Magne Ueland|Tiffany Yazmin Wences Chirino|Niklas Joisten|Lars Gr?ndahl Hvid|Ulrik Dalgas|Philipp Zimmer