易于感受而非情绪爆发：一项针对中年女性乳腺癌幸存者的随机试验中探讨的早年生活逆境与白细胞介素-6相关的心理敏感性

《Brain, Behavior, and Immunity》：Primed to feel, not to flare: Early life adversity and psychological sensitivity to interleukin-6 in a randomized trial among middle-aged female breast cancer survivors

　　•早期生活中的逆境会调节个体对炎症反应的心理敏感度。•在IL-6水平上升时，那些有过早期逆境的人会出现更强的悲伤情绪及认知方面的问题。•该研究采用了双盲、安慰剂对照、被试内实验设计。

引言
早期生活逆境（ELA）指的是18岁之前发生的压力极大或具有创伤性的事件（如虐待、忽视、父母离世），这类经历在美国患有重度抑郁症（MDD）的群体中十分普遍。高达83%的抑郁症患者报告至少经历过一次逆境事件（Ahn等人，2024；LeMoult等人，2020；Merrick，2019；Zisook等人，2022）。早期生活逆境被广泛认为是跨诊断类型的危险因素，它会对心理、健康、经济、行为以及社会层面的结果产生广泛且持久的多重影响（Bhushan等人，2020；Herzog和Schmahl，2018；McGinnis等人，2022；Waehrer等人，2020）。对于抑郁症而言，这些影响尤为重要，因为早期生活逆境可能与免疫功能紊乱有关，从而增加患炎症相关抑郁症的风险（Iob等人，2020；Kuhlman等人，2020a；Kuhlman等人，2020b；Müller等人，2019）。值得注意的是，尽管没有其他疾病，仍有三分之一的MDD患者存在临床上的炎症升高现象（Krishnadas和Cavanagh，2012；Pitharouli等人，2021）。这类患者的治疗难度更大，预后更差，健康相关生活质量也更低（Hassamal，2023；Strawbridge等人，2019；Suneson等人，2021），这也促使人们呼吁在DSM-6中明确界定一种炎症型抑郁症亚型（Jha等人，2025）。然而，单纯的炎症升高并不会必然导致抑郁症的发生（Raison和Miller，2013）。大约17%的炎症水平升高的人并不会发展成抑郁症（Pitharouli等人，2021）。因此，研究能够调节炎症心理效应的因素就显得至关重要，比如早期生活逆境。

有两个理论框架从机制层面解释了早期生活逆境为何会增加患炎症相关抑郁症的风险：神经免疫网络假说和逆境保守转录反应（CTRA）。神经免疫网络假说认为，早期生活逆境会使负责处理威胁的皮质-杏仁核回路变得更为敏感，同时激活外周免疫细胞，从而导致慢性低度全身性炎症（Nusslock和Miller，2016）。这种炎症会与调控威胁、奖励及执行控制的神经回路形成双向交互，形成一个正反馈循环，进一步加剧神经免疫功能紊乱（Nusslock和Miller，2016）。因此，经历过早期生活逆境的人可能具有更高的炎症反应性，进而带来更强烈的心理和行为影响。CTRA则补充说明了这一框架，它指出在长期逆境作用下，免疫细胞会出现一种保守的转录特征，表现为促炎基因的表达上升，而抗病毒反应基因的表达下降（Cole，2019）。具体而言，CTRA描述了一种信号传导途径，即交感神经系统介导的β-肾上腺素能信号会改变白细胞的转录活性，从而在不同物种和不同压力环境下都出现炎症基因表达升高的现象（Cole，2019）。虽然这一模型尚未经过验证，但它假设CTRA基因表达水平越高，对压力、疫苗接种或内毒素等急性免疫刺激的炎症反应就越强烈。

CTRA框架将早期生活逆境视为一种中介机制，认为早期逆境会促进炎症敏感性的提升，进而增加患抑郁症及相关健康问题的风险。不过，仅靠这种中介机制无法解释那些经历过早期生活逆境却从未出现慢性低度炎症或抑郁症状的个体的差异（Iob等人，2020；Krishnadas和Cavanagh，2012；Pitharouli等人，2021）。相比之下，神经免疫网络假说提供了更广阔的视角，它认为早期生活逆境可能是调节炎症心理效应的因素，也就是说，早期生活逆境可能会提高个体对炎症的心理敏感度。这种调节模型可以解释与早期生活逆境相关的心理健康和身体健康结果的差异性。

动物模型为早期生活逆境的影响提供了唯一的因果证据，研究表明其免疫效应并非固定不变，而是取决于具体环境。在啮齿类动物研究中，早期生活逆境通常通过将幼崽与母兽分开或创造恶劣的筑巢条件来模拟。经历过早期生活逆境的啮齿类动物在遭受免疫刺激后，外周促炎标志物会出现短暂升高（Dutcher等人，2020；Hohmann等人，2017），不过除非持续存在或再次面临压力，否则这些升高通常会在成年后消失。这种现象与“两次打击”模型相符，即早期生活逆境作为第一次打击，会使生理系统处于准备状态，从而在后续面临第二次打击（如后来的生活压力）时引发更强烈的炎症反应，增加患抑郁症相关症状的风险（Cheng等人，2024；Deng等人，2023；Dutcher等人，2020；Pe?a等人，2017）。

针对啮齿类动物的系统性研究还揭示了组织特异性的炎症模式。早期生活逆境不会导致长期的外周细胞因子水平升高（Dutcher等人，2020），但却会导致大脑中白细胞介素-6的水平持续上升（Lumertz等人，2022）。这表明，即便外周细胞因子水平保持不变，早期生活逆境也可能使小胶质细胞处于高度活跃状态，从而引发更强的神经炎症反应。性别和发育阶段也会影响这些反应（Park等人，2021；Solarz等人，2023；Speranza等人，2024），这就需要在将研究结果推广到人类时考虑各种环境因素的调节作用。在行为表现方面，经历过早期生活逆境的啮齿类动物在面对免疫激活时会表现出类似抑郁的症状，包括快感缺失、活动减少、社交退缩、对糖精和蔗糖的偏好降低、在强迫游泳和悬尾测试中更难移动，以及性行为减少。有些研究还发现，即使急性疾病症状消失后，这些类似抑郁的行为仍然存在（Bay-Richter等人，2011；Biesmans等人，2013；Biswas等人，2024；Frenois等人，2007；Hashimoto等人，2020；Kim等人，2021；Yirmiya，1996）。这些数据表明，早期生活逆境会提高个体对炎症的行为敏感度，但要将这些发现应用到人类身上，就需要建立能够明确检测调节过程的模型，以便了解个体对免疫刺激效应的心理和主观敏感度（Lasselin，2021）。

目前，关于人类的相关研究结果则较为复杂。一些研究发现在面临急性社会压力挑战后，如特里尔社会压力测试，早期生活逆境与炎症反应性之间存在正相关关系（Carpenter等人，2010）；通过注射LPS引发的内毒素炎症也与早期生活逆境存在关联（De Koning等人，2022）；此外，基础炎症水平也与早期生活逆境相关（Dennison等人，2012）。相反，另一些使用外来免疫刺激、包括疫苗接种方案的高质量研究则未发现此类关联（Bedwell等人，2025；Kuhlman等人，2020a；Kuhlman等人，2020b），使用特里尔社会压力测试的研究也是如此（Hantsoo等人，2019；Schreier等人，2020；Shalev等人，2020）。Manigault等人（2021）发现，早期生活逆境并未调节C反应蛋白与抑郁症状之间的关联，不过在基础炎症水平较高时，同时存在的压力因素会使女性乳腺癌幸存者更容易出现抑郁症状。Irwin等人（2019）同样没有发现早期生活逆境会调节人们对内毒素的情绪反应。

一些方法学上的差异或许可以解释这些阴性研究结果。Manigault等人（2021）研究的是女性乳腺癌幸存者基础炎症水平的自然波动，且没有使用外部炎症刺激。而Irwin等人（2018）则通过实验性内毒素模型在健康成年人体内引发炎症，但他们并未评估早期生活逆境是否会影响炎症反应性对抑郁情绪的作用——这一点很重要，因为不同人对内毒素的炎症反应可能存在巨大差异（Lasselin等人，2021）。值得注意的是，这项研究同时纳入了男性和女性，而这可能掩盖了某些关联，因为已有研究表明，早期生活逆境与炎症之间的关联（Lasselin等人，2018；Logue和Nemeroff，2025），以及炎症与抑郁症之间的关联（Bekhbat和Neigh，2018；Jarkas等人，2024；Slavich和Sacher，2019），在女性群体中更为明显。

Kuhlman等人（2020b）为解读这些阴性研究结果提供了重要背景。这项针对流感疫苗的小规模观察性研究显示，只有当早期生活逆境被视为调节炎症反应性的因素而非直接调节免疫刺激本身时，那些早期生活逆境更严重的个体才会出现更明显的抑郁情绪和主观认知困难——不过他们的社交联系感并未下降。此外，这些有早期生活逆境的人对流感疫苗的炎症反应性也并未增强。Kuhlman等人（2023）将这一框架应用到急性心理社会压力（即特里尔社会压力测试）上，发现早期生活逆境确实调节了压力引发的IL-6升高与青少年奖赏和风险处理能力之间的关联，但并未改变IL-6反应的强度。总体来看，越来越多的研究表明，早期生活逆境未必会统一增强机体对各种刺激的免疫反应，而是会影响个体对炎症的心理和认知反应（Bedwell等人，2025；Kuhlman等人，2020b）。所有这些研究结果都挑战了“早期生活逆境直接导致炎症进而增加抑郁症风险”这一观点，反而凸显出人们对早期生活逆境的炎症反应存在显著差异——这种差异可能反映出即便经历了早期逆境，个体仍具备一定的恢复能力和适应性免疫调节机制（Gouin等人，2017）。

据我们所知，Kuhlman等人（2020b）是迄今为止唯一一项在人类样本中，利用外来免疫刺激来检验这些基于临床前观察得出的相互矛盾假说的研究。本研究旨在以多种创新方式复制并拓展Kuhlman等人（2020b）的工作。首先，我们研究的样本规模更大，来自临床人群——即中年女性乳腺癌幸存者，这类人群患抑郁症和认知障碍的风险更高（Carreira等人，2018；Janelsins等人，2017），而Kuhlman等人（2020b）的样本则是年龄较小的以女性为主的本科生（N=41，女性占比73.2%，平均年龄18.49岁）。其次，我们选择伤寒疫苗作为外来免疫刺激，这一选择的优势在于所有参与者此前都没有接触过这种疫苗。而Kuhlman等人（2020b）使用的是流感疫苗，由于参与者可能之前曾接种过该疫苗，加之每年疫苗配方的可能变化，这些都可能影响免疫反应的稳定性。第三，我们采用了双盲、被试内、随机顺序、安慰剂对照的设计，每位参与者都要接受生理盐水安慰剂注射和伤寒疫苗注射，这样我们就可以控制非特异性效应，并在多个时间点评估研究结果。根据Kuhlman等人（2020b）提出的相互矛盾假说，我们研究了以下两个问题：（1）早期生活逆境是否调节接种疫苗后（安慰剂组与疫苗组）的炎症反应；（2）或者早期生活逆境是否只是调节个体对炎症反应的心理敏感度。与之前的研究结果一致，我们预计只有第二个假说能够得到支持。作为次要研究目标，我们还探讨了早期生活逆境是否会影响注射类型对心理结果的影响，鉴于Irwin等人（2019）的研究结果，我们并不期望能发现此类关联。

研究对象
本研究的所有参与者均为绝经后的女性乳腺癌幸存者（N=172，平均年龄56.6岁），他们是从詹姆斯癌症医院的乳腺癌门诊或“女性军队”网站招募而来，这些参与者原本是另一项研究的受试者（见表1、图1）（Kiecolt-Glaser等人，2022）。符合研究条件的参与者在入组前1至9年内已经完成了I-IIIA期乳腺癌的所有主要治疗，不过他们可以继续接受激素疗法（Kiecolt-Glaser等人，2022）。那些有相关病史的参与者则被排除在研究之外。

初步结果
表2展示了首次访问时所有关键变量的描述性统计数据和零阶相关性。正如预期的那样，CTQ-SF步行得分与凯斯勒童年逆境指数之间存在中等程度的相关性（r=0.56，p<0.001），这说明两者存在共有的变异因素。但由于这两种测量指标所评估的逆境类型存在概念差异，因此在后续分析中它们被分别放入不同的模型中进行分析。值得注意的是，CTQ-SF步行得分越高以及凯斯勒童年逆境指数得分越高，……

讨论
本研究借助一种可靠的免疫刺激实验模型，旨在探究早期生活逆境是否会导致个体对IL-6的心理敏感度升高。通过使用伤寒疫苗，我们在规模更大、控制更为严格的实验设计中复制并拓展了Kuhlman等人（2020b）的研究成果。与之前的研究结果一致，早期生活逆境并未与更强的疫苗诱导的炎症反应或心理反应相关。相反，那些早期生活逆境更严重的个体在心理层面……该资助方在研究的设计与实施、数据的收集、管理、分析及解读，以及手稿的撰写、审阅或批准过程中均未发挥任何作用。利益冲突声明作者们声明自己不存在任何可能影响本文所述工作的已知财务利益或个人关系。致谢作者们想要向已故的Bhuvaneswari Ramaswamy表示感谢，她为这项工作做出了不可估量的贡献。本研究得到了NIH的以下资助：R01 CA186251、K05 CA172296、UL1TR001070、TL1TR002735、T32 CA229114和CA016058。我们还要深深感谢那些为这项研究付出时间和努力的参与者们。Lauren Y. Kim|Megan E. Renna|M.Rosie Shrout|John F. Sheridan|Robert Wesolowski|Anne M. Noonan|Raquel E. Reinbolt|William B. Malarkey|Janice K. Kiecolt-Glaser|Annelise A. Madison