综述：神经HIV研究中单蛋白模型的应用局限

《Brain, Behavior, and Immunity》：The translational limits of single-protein paradigms in neuroHIV

　　

长期以来，HIV-1引起的神经病变研究一直是通过能够改变中枢神经系统内神经元、胶质细胞和血管功能的可溶性病毒蛋白来展开的（González-Scarano和Martín-García，2005年）。HIV-1的多种蛋白，如Tat、gp120、Nef和Vpr，为了解HIV-1引起的神经病变提供了重要的机制性见解，这些蛋白还与神经炎症、氧化应激、突触功能障碍、线粒体损伤以及血脑屏障破坏有关（Jadhav和Nema，2021年）。总体而言，这些研究极大地提升了我们对HIV引起的神经病变的理解。

尽管在病毒蛋白生物学领域已有诸多研究成果，但关于neuroHIV的研究却主要围绕一种蛋白展开：HIV-1的Tat蛋白。Tat之所以成为主要的实验模型，是因为它易于进行实验操作，具有很强的生物活性，并且能够在体外和动物实验中引发明显的神经毒性反应（Ajasin和Eugenin，2020年）。重组Tat模型显示出了神经元损伤、兴奋性毒性以及炎症反应，这表明HIV确实能够直接干扰中枢神经系统的正常功能（Ajasin和Eugenin，2020年）。即便在采用抑制性抗逆转录病毒疗法的情况下，Tat仍能持续表达（Mediouni等人，2012年），而且也在HIV感染者的死后脑组织中被检测到（Hudson等人，2000年）。以Tat为研究对象的相关研究为理解HIV相关的神经毒性提供了重要基础。

然而，许多neuroHIV模型仍然依赖于重组Tat、分离出的中枢神经系统细胞培养物以及其他简化模型，这些模型无法完全呈现慢性感染过程中多种病毒蛋白之间的相互作用。因此，问题并不在于Tat本身，而在于以Tat为中心的实验模型容易影响人们对neuroHIV的更全面理解。虽然Tat无疑会促使HIV引起神经病变，但在整个病毒因子和宿主因子的复杂网络中，其作用程度仍难以确定。这就引出了一个问题：neuroHIV是否已经被最初推动其研究的实验模型所限制？

在现代抗逆转录病毒疗法时代，这个问题尤为重要。尽管在采用抑制性疗法后病毒蛋白仍可能持续产生，但neuroHIV的临床表现已与疫情早期有很大不同（Nightingale等人，2021年）。如今，在经过长期治疗的情况下，神经认知功能障碍往往还会伴随衰老、血管疾病、代谢紊乱、免疫功能衰退以及慢性炎症等问题出现。neuroHIV已不再仅仅是急性病毒性神经毒性的体现，而更像是一种由病毒持续存在、宿主免疫功能以及中枢神经系统脆弱性等多种因素相互作用的慢性系统性疾病（Nightingale等人，2022年）。这些观察结果表明，现代neuroHIV或许更应被视作一种系统性疾病，而非某种单一病毒因子作用的结果。

机制研究与临床观察之间的差异，从针对不同亚型Tat的神经毒性研究中最能体现出来。实验研究表明，来自不同HIV亚型的Tat蛋白在神经元和胶质细胞模型中能够引发不同的神经毒性、炎症反应以及突触毒性效应（Williams等人，2020年）。然而，在针对HIV感染者的临床神经影像学研究或神经认知功能评估中，要一致地发现这些机制上的差异却极为困难（Paul等人，2017年）。这一差异并不意味着实验结果无效，但它反映了将机制性观察结果转化为HIV感染者复杂的临床表型的难度，因为在这些患者身上，多种病毒因子和宿主因素同时发挥作用。

这种差异所带来的实际影响已经显现。尽管在机制研究方面已经取得了数十年的进展，但具有临床转化意义的neuroHIV疗法依然十分有限。生物标志物的开发进展不稳定，具有神经保护作用的干预措施效果不佳，而且实验研究结果往往难以在不同患者群体中得到普遍适用（Nightingale等人，2022年）。关于为何有些个体会出现持续的神经认知功能障碍，而另一些个体则相对更具抵抗力，目前仍存在很大不确定性。虽然有多种因素会影响这一现象，但对简化模型的过度依赖可能也是一个未被充分重视的诱因。

或许最重要的是，如果继续依赖单一蛋白模型，尤其是以Tat为核心的模型，可能会推迟精准neuroHIV研究框架的诞生。越来越多的证据表明，HIV相关的神经认知障碍很可能并非由单一机制导致（Nightingale等人，2022年）。实际上，不同个体可能存在不同的生物学表型类型，有些表型主要由慢性炎症引发，有些则由血管功能障碍、持续存在的中枢神经系统病毒储存库、代谢损伤、免疫功能失调或加速衰老等因素导致（Nightingale等人，2022年）。要理解这种多样性，就需要超越单一蛋白的解释方式，转向能够涵盖病毒、免疫、血管以及宿主相关因素之间动态相互作用的整合模型。

新兴技术为推动这一转变提供了契机。多细胞类器官系统、单细胞多组学技术、空间转录组学方法、先进的神经成像技术以及整合计算建模技术，如今能够让人们同时研究病毒持续存在、免疫激活、神经血管功能障碍以及细胞异质性等问题（Lakra等人，2026年）。与传统的一因素实验模型相比，这些方法能够更真实地反映当代neuroHIV的生物学特征，也有助于识别那些更具临床应用价值的机制路径。

需要强调的是，这里并不是说Tat或其他单一病毒蛋白没有生物学意义。相反，它们在机制研究方面的优势应被视为对那些能够更好反映当代经治疗HIV感染者复杂情况的整合模型的补充，而非替代品。未来的neuroHIV研究需要进一步朝着整合系统神经病毒学方向发展。令人欣慰的是，随着类器官模型、单细胞多组学技术以及空间转录组学技术的进步，这一转变已经正在发生。不过，这些新框架尚未取代那些在机制研究领域仍占主导地位的简化模型。实现这一转变并不需要放弃对Tat相关研究的探讨，而是需要将Tat置于一个更广阔的框架之中，这个框架要纳入多细胞中枢神经系统相互作用、神经血管功能障碍、慢性炎症、病毒持续存在、衰老以及宿主易感因素等内容。neuroHIV研究正处于一个关键的转折点上。未来的进展将不再仅仅依赖于对单一蛋白模型的优化，而是更需要将病毒、免疫、血管以及宿主相关机制整合到能够更好反映经治疗HIV感染复杂性的框架之中。

伦理审批与参与同意。

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数据可用性。

所有数据均附在本文中。

资金支持

MEW的研究得到了NRF Thuthuka基金（TTK22031652）以及脊髓灰质炎研究基金会（PRF）基金（23/84）的支持。

作者贡献

MEW提出了这项研究的构想，并负责审阅并批准了最终稿件。

生成式人工智能

不适用。

Monray.E. Williams