长期使用抗生素治疗引起的类似焦虑的行为与结肠色氨酸代谢紊乱有关

《Brain, Behavior, and Immunity》：Long-term antibiotics treatment-induced anxiety-like behavior is associated with disrupted colonic tryptophan metabolism

　　

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  长期使用抗生素会引发小鼠出现类似焦虑的行为。
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  在小鼠中，色氨酸代谢是导致类似焦虑行为的关键机制。
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  出现类似焦虑行为的小鼠，其肠道和大脑都会出现炎症反应。

引言

焦虑障碍被视为全球最重要的公共卫生问题之一，属于致残率最高的心理疾病类别（Szuhany和Simon，2022）。流行病学数据表明，全球约有3.01亿人患有焦虑障碍（Flückiger等人，2025），其中美国人口的12个月患病率为18.1%（Kessler等人，2005），欧盟人口的患病率为14%（Jacobi等人，2014；Wittchen等人，2011）。焦虑障碍常常与重度抑郁障碍和物质使用障碍同时出现，这反映出它们背后复杂的、相互关联的神经生物学机制（Kalin，2020；Koyuncu等人，2019）。尽管已经发现神经递质失衡、神经内分泌失调以及免疫激活等多种机制可能与焦虑障碍相关，但导致焦虑病理生理学的确切机制仍不完全清楚（Zhao等人，2023a）。

近年来，越来越多的研究表明，色氨酸代谢紊乱以及5-羟色胺信号传导与焦虑障碍的发生有关（Roth等人，2021）。焦虑障碍患者往往存在5-羟色胺水平下降的情况，这可能与色氨酸向5-羟色胺转化受阻有关（Duman，2017）。作为必需氨基酸，色氨酸既是5-羟色胺合成的前体，还可以通过犬尿酸途径被代谢，生成能够影响神经元兴奋性和免疫反应的神经活性代谢物（Zhao等人，2022；Roth等人，2021）。这些研究结果共同表明，色氨酸与5-羟色胺之间的代谢平衡失调可能在情绪调节中起核心作用。

关于肠脑轴的近期研究进一步加深了我们对焦虑障碍病理生理学的理解。肠道微生物可通过多种机制影响宿主行为，包括调节神经递质的产生、维持血脑屏障的完整性以及控制免疫信号传导（Schneider等人，2024；Chen等人，2021）。临床研究一致显示，焦虑患者存在特征性的肠道微生物群变化，尤其是厚壁菌门与拟杆菌门的比例失调，以及产生短链脂肪酸的细菌数量减少（Jiang等人，2018）。此外，将焦虑患者的粪便微生物群移植到小鼠体内后，也会导致受体小鼠出现类似焦虑的行为，这一现象进一步证明了肠道微生物群在焦虑障碍中可能具有因果作用（Cai等人，2025）。

在中枢层面，与焦虑相关的行为是由分布式的神经回路调控的，而非由单一脑区控制。大量证据表明，杏仁核、内侧前额叶皮层、前扣带回皮层、海马体以及岛叶皮层共同构成了一个协调网络，负责调控情绪处理、应激反应以及行为适应（Etkin，2010）。在这个神经回路中，杏仁核在威胁检测和情绪显著性方面起着关键作用，而前额叶皮层则负责对情绪反应进行自上而下的调控（Tye等人，2011）。尤其是海马体，在情境处理和应激整合过程中发挥着重要作用，而且它很容易受到与类似焦虑行为相关的神经化学和神经炎症因素的影响（Janak和Tye，2015）。重要的是，这些脑区会受到外周免疫和代谢信号的强烈影响，这就为肠道来源的因素与中枢情绪调节之间提供了可能的连接途径（Mayer，2011）。

抗生素是最常用的药物之一，在现代医学中发挥着重要作用，可用于治疗细菌感染并降低感染死亡率。然而，越来越多的证据表明，过度或长期使用抗生素可能会带来除抗菌耐药性之外的其他系统性不良后果，包括可能影响大脑功能与行为（Tarrant和Krockow，2022）。流行病学研究显示，接触抗生素会增加患焦虑障碍的风险（Delara等人，2021），而多次使用抗生素似乎还会进一步升高这一风险（Lurie等人，2015）。此外，动物实验也表明，接受抗生素治疗的啮齿类动物往往会出现焦虑症状，同时其肠道微生物多样性也会降低（Zhang等人，2022；Degroote等人，2016）。尽管存在这些关联，但抗生素滥用、肠道微生物失衡与焦虑之间的具体机制仍不明确。阐明这些关系对于了解抗生素使用带来的非预期神经精神后果，以及开发针对肠道微生物群的干预措施具有重要意义。

在本研究中，我们利用小鼠模型探讨了过度使用抗生素导致的肠道微生物群减少是否足以引发相应的行为和神经化学改变。通过全面分析类似焦虑的行为表现、肠道微生物群结构以及大脑中的神经递质状况，我们试图弄清长期使用抗生素是否会导致肠脑轴功能失调，进而诱发类似焦虑的表现。

章节要点

实验动物

本研究使用的7周龄雄性C57BL/6J小鼠购自中国南京的GemPharmatech有限公司，这些小鼠在无特定病原体的环境下饲养，光照周期为12小时亮/12小时暗，温度控制在24±2.0℃，湿度为55±10%。这些小鼠可自由进食饮水。本实验已获得江南大学动物伦理委员会的批准（审批编号：JN.No20201115c2400922[299]）。

经过一周的适应期后，所有小鼠被随机分为4组，每组的数量为10-13只

通过饮用水长期给予抗生素会引发小鼠类似焦虑的行为

为了评估抗生素对类似焦虑行为的影响，小鼠分别接受了短期或长期抗生素处理，之后再进行行为对比（见图1A）。开放场地试验的结果展示在图1B至图1F中。与仅饮用普通水的组相比，短期抗生素处理并未显著影响小鼠在开放场地试验中的表现。然而，在长期接受抗生素处理后，小鼠的总活动距离明显减少，

讨论

在本研究中，我们发现，通过饮用水长期给予广谱抗生素会引发小鼠出现类似焦虑的行为，表现为在开放场地试验中的总移动距离、平均速度、进入中心区域的次数以及在该区域停留的时间均有所下降。这些行为变化伴随着肠道微生物群组成和多样性的显著改变，这提示肠道微生物群失衡可能与焦虑症状的出现存在关联

研究的局限性

本研究存在若干局限性。首先，仅使用了雄性C57BL/6J小鼠，这是为了减少性别激素波动带来的差异，但这也限制了研究结果的普遍适用性，性别差异带来的潜在影响仍有待进一步研究。其次，本研究主要通过一种行为测试来评估类似焦虑的行为，虽然这是一种成熟的方法，但若能加入更多类型的行为测试，

CRediT作者贡献说明

吴健：文章撰写——审阅与编辑，文章撰写——初稿，资源获取，项目管理，方法设计，实验实施，正式分析，数据整理。李婷：实验实施，数据整理。王傲：方法设计。李明安：实验实施。宋一志：方法设计。胡睿：方法设计。陶悦：方法设计。乔晨萌：数据整理。崔春：资源获取。赵伟江：项目管理。沈燕琴：项目管理，资金筹集。

资助情况

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82171429）的支持。

作者贡献

沈燕琴和吴健负责研究的设计以及论文的撰写；李婷和李明安负责行为实验的操作；吴健和宋一志负责肠道微生物群的分析；胡睿和陶悦负责动物手术的操作；吴健和乔晨萌负责数据的分析与解读；李婷和王傲负责论文的修订；赵伟江负责监督实验过程，崔春参与了讨论部分的撰写；沈燕琴和吴健共同完成了论文的撰写。所有作者都对研究内容进行了评论和

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

Jian Wu|Ting Li|Ao Wang|Ming-An Li|Yi-Zhi Song|Rui Hu|Yue Tao|Chen-Meng Qiao|Chun Cui|Wei-Jiang Zhao|Yan-Qin Shen