个性化经颅磁刺激对精神分裂症谱系障碍社会认知网络功能连接的影响：一项双盲、随机、假对照靶点参与试验

《Brain Stimulation》：Effects of Personalized Transcranial Magnetic Stimulation on Social Cognitive Network Functional Connectivity in Schizophrenia Spectrum Disorders: A Double-Blind, Randomized, Sham-Controlled Target Engagement Trial

　　

背景：精神分裂症谱系障碍（SSDs）常伴有导致功能严重受损的社会认知损害，且现有治疗选择有限。本研究采用靶点参与方法，探讨个体化靶向背内侧前额叶皮层（DMPFC）的重复经颅磁刺激（rTMS）对SSDs个体社会认知网络功能连接（即心理化网络和模拟网络）的影响。方法：研究人员在SSDs成人中开展了一项双盲、随机、假对照试验（NCT04418011）。参与者接受了为期两周的DMPFC刺激，包括10 Hz rTMS、间歇性θ爆发刺激（iTBS）或假刺激。他们在治疗前后完成了功能性磁共振成像（fMRI），包括一项社会处理任务。治疗通过功能连接映射和电场建模进行个体化定制。主要结局指标是活性刺激与假刺激相比，个体化心理化网络内及心理化-模拟网络间功能连接的变化，采用效应量进行比较。次要结局指标是安全性和耐受性。结果：分析纳入了46名完成治疗的参与者（10 Hz rTMS：n=15；iTBS：n=15；假刺激：n=16）。iTBS导致心理化网络内连接性显著增加，效应量大，而10 Hz rTMS与假刺激无显著差异。两种活性条件对网络间连接性的影响均可忽略不计至较小。接受iTBS的参与者报告了更高的疼痛评分，但不良事件和退出率在各组间无差异。结论：个体化DMPFC靶向的iTBS通过增加心理化网络连接性相对于假刺激表现出靶点参与，且在SSDs成人中可行、安全且耐受良好。一项更大规模、更长周期、足以评估社会认知结局变化的临床试验正在进行中（NCT06118268）。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
精神分裂症谱系障碍（SSDs）患者常伴有显著的社会认知缺陷，包括低层次的模仿/模拟过程（如情绪识别）和高层次的心理化过程（如心理理论），这些缺陷与不良功能结局和生活质量下降密切相关。然而，目前尚无获批的医学干预措施针对社会认知缺陷。功能磁共振成像（fMRI）研究显示，SSDs患者心理化网络（如背内侧前额叶皮层DMPFC）与模拟网络间的功能连接异常，且与社交表现相关。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性神经调控技术，可调节脑区及网络活动，但临床反应高度可变，源于个体间脑功能组织、皮层几何结构及线圈定位的差异。因此，结合个性化功能连接映射和电场建模的靶向策略有望提高疗效。该研究旨在通过靶点参与试验，探讨个体化DMPFC靶向的10 Hz rTMS和间歇性θ爆发刺激（iTBS）对SSDs患者社会认知网络功能连接的影响，并比较其安全性和耐受性。论文发表在《Brain Stimulation》。

**主要关键技术方法**
研究人员采用开源自动化贝叶斯优化神经刺激（BOONStim）管道，对每位参与者进行个性化靶点定位。该管道整合了预处理T1加权和静息态fMRI数据（fMRIPrep和Ciftify处理），使用SimNIBS和Freesurfer生成个体头模型，结合Neurosynth心理化元分析图谱定义DMPFC靶点，并通过电场建模和贝叶斯优化选择最大化靶点剂量的线圈位置和朝向。样本来自三个中心：成瘾与心理健康中心（CAMH，加拿大）、Zucker Hillside医院（ZHH，美国）和马里兰精神病学研究中心（MPRC，美国）。参与者为临床稳定的SSDs成人（18-55岁），共46人完成治疗（10 Hz rTMS组15人，iTBS组15人，假刺激组16人）。

**研究结果**
- **主要结局（Primary Outcomes）**：iTBS相对于假刺激显著增加了DMPFC与左侧颞顶联合区（TPJ）之间的心理化网络内功能连接，且效应量大（Cohen’s d=1.03，p_FDR=0.025）；而10 Hz rTMS与假刺激无显著差异（d=0.21，p_FDR=0.59）。对于DMPFC与右侧TPJ连接，iTBS显示中等非显著效应（d=0.59，p_FDR=0.28），10 Hz rTMS效应小（d=0.19，p_FDR=0.61）。
- **心理化-模拟网络间连接（Between mentalizing-simulation connectivity）**：iTBS和10 Hz rTMS对DMPFC与左侧/右侧前运动皮层-下额叶皮层（IFC）连接的影响均可忽略不计至小，且无显著差异（所有p_FDR>0.05）。
- **次要结局（Secondary Outcomes）**：不良事件发生率在三组间无显著差异，但iTBS组平均疼痛评分（4.81/10）显著高于假刺激组（3.20/10，p=0.022），10 Hz rTMS组（2.56/10）与假刺激无差异。各组退出率无差异（各1人），总体保留率94%。
- **探索性结局（Exploratory Outcomes）**：iTBS组比假刺激组在TASIT 3讽刺识别任务得分上有所降低（中等效应量），10 Hz rTMS组在言语学习领域得分上有所改善（中等效应量），但所有社会认知、非社会认知及临床症状指标在各组间差异均未达到统计学显著。

**讨论与结论**
研究结果表明，个体化DMPFC靶向的iTBS通过显著增加心理化网络内功能连接（尤其是DMPFC-左TPJ）实现了神经靶点参与，且效应量大，而10 Hz rTMS未能达到类似效果。iTBS的独特θ脉冲模式可能更有效地诱导长时程增强，尤其与心理化过程中的θ振荡同步相关。安全性和耐受性良好，尽管iTBS组疼痛评分较高，但不良事件和退出率无组间差异。探索性分析未发现社会认知表现的显著组间差异，可能与试验周期短（2周）和样本量有限有关。基于此阳性靶点参与结果，一项更大规模、更长周期的疗效试验正在进行（NCT06118268），以评估个体化iTBS改善社会认知功能的潜力。

**研究结论翻译**：这项靶点参与研究提供了首个证据，表明通过个性化TMS靶向管道，个体化靶向DMPFC的iTBS可以调节SSDs个体的心理化网络连接性。探索性分析显示，活性刺激与假刺激在社会认知表现上的差异不显著，且效应量大多可忽略不计至小。研究结果支持这种个体化方法的可行性、安全性和耐受性。一项更大规模、更长周期的疗效试验正在进行中，以评估个体化DMPFC靶向iTBS对社会认知表现和功能结局的影响（NCT06118268）。