综述：氨甲环酸对出血性急性脑损伤成人神经功能结局和死亡率的影响：一项更新的随机对照试验系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Tranexamic acid for neurological outcomes and mortality in adults with hemorrhagic acute brain injury: an updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

　　

背景：出血性急性脑损伤（hemorrhagic acute brain injury）——包括创伤性脑损伤（traumatic brain injury）、自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage）和蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage）——具有显著的发病率和死亡率。活动性出血和血肿进展是这些疾病的共同病理机制。作为一种赖氨酸类似物抗纤溶药（lysine analog anti-fibrinolytic），氨甲环酸（tranexamic acid, TXA）已在颅外出血中显示出降低死亡率的效果；然而，其在颅内出血性病变中的疗效和安全性仍不明确。既往系统评价主要针对单一疾病类别，对全因死亡率和神经功能恢复等核心结局评估不足，且很少应用偏倚风险2工具（Risk of Bias 2, RoB 2）或GRADE框架（GRADE framework）进行方法学评价。因此，有必要进行一项更新的荟萃分析，以重新评估TXA在出血性急性脑损伤中的总体临床价值。目的：评估TXA对急性脑损伤成人神经功能结局和全因死亡率的影响。方法：本荟萃分析已在PROSPERO注册（CRD420261400869）。根据PRISMA 2020声明，研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Scopus、Web of Science和Cochrane图书馆，检索时间从建库至2026年4月。符合条件的研究为比较TXA与安慰剂在住院成人急性脑损伤（包括创伤性脑损伤、自发性颅内出血和蛛网膜下腔出血）中的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。采用RoB 2工具评估偏倚风险，采用GRADE框架评估证据确定性，采用随机效应模型生成合并效应估计值，采用I²统计量量化异质性，并通过逐一排除敏感性分析检验稳健性。主要结局为神经功能结局和全因死亡率；次要结局为血栓栓塞事件和颅内再出血。结果：纳入7项高质量随机对照试验，共12,000余例患者。随机效应模型分析显示，TXA对短期死亡率（RR 0.93, 95% CI 0.86–1.00）或长期死亡率（RR 1.02, 95% CI 0.91–1.13）无统计学显著影响。在神经功能结局方面，TXA既未提高功能独立患者比例（RR 0.97, 95% CI 0.92–1.03），也未降低功能依赖或死亡风险（RR 1.01, 95% CI 0.96–1.07）。对于再出血，合并估计值无统计学显著效应（RR 0.81, 95% CI 0.59–1.11），且研究间异质性较大（I² = 72%）。当前证据对于TXA在再出血方面的保护作用尚无定论。血栓栓塞事件发生率在两组间无显著差异（RR 1.17, 95% CI 0.90–1.52）。逐一排除敏感性分析表明主要结局结果稳健。结论：TXA未改善出血性急性脑损伤的全因死亡率或神经功能结局，其对再出血影响的证据仍不明确。系统评价注册：PROSPERO, CRD420261400869。

1 背景（Background）
出血性急性脑损伤（hemorrhagic acute brain injury）——包括创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）、自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage, ICH）和动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）——是全球死亡和长期神经功能残疾的主要原因。尽管病因不同，但活动性出血和血肿扩大是共同的核心病理机制，通过占位效应、颅内压升高和神经毒性级联反应驱动继发性脑损伤，直接决定临床结局。氨甲环酸（tranexamic acid, TXA）是一种合成赖氨酸类似物，竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白的结合，从而抑制纤溶并稳定已形成的血凝块。CRASH-2试验表明TXA可降低创伤性出血患者的死亡率，个体患者数据分析显示显著的时间依赖性治疗效果，早期给药获益更大。该证据显著推动了TXA在急性出血性疾病中的应用，欧洲指南推荐对持续出血或严重出血高风险患者及时给予TXA。然而，TXA在颅内出血性病变中的疗效和安全性仍不明确，欧洲卒中组织（European Stroke Organization）和神经外科学会对其在颅内出血中的应用持谨慎态度。近年来的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）报告了TXA在不同出血性急性脑损伤亚型中的不一致疗效：CRASH-3试验显示TXA未显著降低整体头部损伤相关死亡率，但提示轻中度TBI患者可能获益；TICH-2试验表明TXA适度降低了早期血肿扩大风险，但未改善90天功能结局；STOP-AUST和STOP-MSU试验也未发现血肿控制或神经功能恢复的明确临床获益；ULTRA试验证实超早期短程TXA减少了动脉瘤性蛛网膜下腔出血的再出血，但未改善长期功能预后。这些发现提示，尽管TXA可能通过抗纤溶作用减轻急性出血，但出血性急性脑损伤的临床结局并非仅由出血量决定，其止血效果未必直接转化为患者重要结局的改善。现有系统评价和荟萃分析主要局限于单一疾病亚型，缺乏涵盖出血性急性脑损伤的整合分析，无法从共同病理机制角度评估TXA的整体临床价值。此外，结局定义在不同研究中存在差异，部分采用血肿扩大或再出血等替代终点，而对全因死亡率和神经功能结局评估不足。近年来高质量RCT的发表使既往证据的时效性受限，且许多研究未采用RoB 2和GRADE框架进行系统方法学评价。因此，本研究通过严格纳入高质量RCT并应用RoB 2工具，整合TXA对出血性急性脑损伤死亡率、功能结局和安全性终点的影响，为神经重症监护中的止血策略提供高确定性证据，阐明TXA疗效异质性的来源和最可能获益的人群特征，并指导未来RCT设计的优化和精准止血方案的制定。

2 方法（Methods）
2.1 材料（Materials）
本系统评价和荟萃分析严格按照Cochrane系统评价干预手册（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions）和PRISMA 2020声明的标准进行，研究方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（编号CRD420261400869）。
2.2 文献检索（Literature search）
两名研究人员独立检索五个数据库：Cochrane图书馆、EMBASE、PubMed、Web of Science和Scopus，检索时间从建库至2026年4月，语言限制为英文。采用医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）和自由词组合，检索词包括“tranexamic acid”、“TXA”、“antifibrinolytic”、“brain injury”、“traumatic brain injury”、“intracerebral hemorrhage”、“subarachnoid hemorrhage”和“randomized controlled trial”。两名研究人员独立筛选标题和摘要，然后对潜在符合条件的记录进行全文审查，分歧通过讨论和共识解决，必要时由第三名研究人员仲裁。纳入比较TXA与安慰剂在成人急性脑损伤中并报告神经功能结局和全因死亡率的高质量RCT，排除低方法学质量研究、会议摘要、灰色文献、非RCT、二次数据分析、非急性脑损伤研究、关键结局数据缺失的研究以及动物实验。
2.3 纳入与排除标准（Inclusion and exclusion criteria）
纳入标准：(1)高方法学质量的RCT设计；(2)成人（≥18岁）因任何原因导致颅内出血，包括自发性颅内出血、蛛网膜下腔出血、创伤性颅内出血及其他以活动性颅内出血为特征的急性脑损伤；(3)干预组接受TXA（剂量、给药途径和疗程不限）；(4)对照组接受安慰剂、生理盐水或不含TXA或其他全身抗纤溶药的标准治疗；(5)报告神经功能结局和/或全因死亡率，且数据可从原文、附录或补充材料中提取。排除标准：(1)非RCT设计或方法学质量过低无法准确估计干预效应；(2)研究人群无急性脑损伤；(3)干预组TXA联合其他全身抗纤溶药且无法分离TXA独立效应；(4)关键结局数据缺失；(5)儿童人群（<18岁）或患者/家属拒绝知情同意；(6)非随机研究设计；(7)重复发表，仅保留最完整或最大数据集。
2.4 数据提取（Data extraction）
两名研究人员（ZZ和HZ）独立使用预先设计的结构化数据提取表提取以下信息：第一作者、发表年份、国家、文章标题；研究人群基线特征（样本量、性别分布、颅内出血病因）；TXA组干预细节（剂量、给药途径、给药时机、疗程）；对照组细节（安慰剂、生理盐水或标准治疗方案）；两组治疗结局及主要和次要结局数据。对于缺失关键数据，通过电子邮件联系通讯作者请求补充信息。
2.5 结局（Outcomes）
预先指定的主要结局：(1)全因死亡率，按随访时间分层：短期死亡率（≤30天或最近可及时间点，如28天）和长期死亡率（>30天的最长随访时间点，如3、6或12个月）；(2)神经功能结局（采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评估，报告功能独立和功能依赖或死亡的比例）。功能独立定义为mRS评分0–3，功能依赖定义为mRS评分4–5。次要结局包括血栓栓塞事件（缺血性卒中、深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死等）发生率和再出血率（包括颅内再出血、血肿扩大和需干预的颅外出血事件）。仅在≥3项独立研究中报告的结局才纳入荟萃分析进行合并估计。
2.6 偏倚风险（Risk of bias）
两名研究人员（ZZ和HZ）独立使用Cochrane偏倚风险2工具（Risk of Bias 2, RoB 2）评估纳入RCT的偏倚风险，重点关注两个主要结局：全因死亡率和神经功能结局。RoB 2工具涵盖五个关键领域：随机化过程、干预措施偏离、结局数据缺失、结局测量和报告结果选择。根据领域级评估，每项研究获得整体偏倚风险判断（低风险、有些担忧或高风险）。分歧通过讨论和共识解决，必要时由第三名研究人员（LK）仲裁。
2.7 证据确定性评估（Assessment of certainty of evidence）
两名研究人员（ZZ和HZ）独立使用GRADE框架评估每个主要和次要结局的证据确定性，采用GRADEpro GDT软件生成结果总结表。对于RCT，证据确定性从高开始，根据五个领域（偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚）的严重或非常严重关注降级1或2级，最终评为高、中、低或极低。分歧通过讨论解决，必要时由第三名研究人员（LK）仲裁。
2.8 统计分析（Statistical analysis）
所有统计分析使用R软件（版本4.4.2）进行。二分类结局计算相对风险（relative risk, RR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。采用Mantel-Haenszel法的固定效应模型和DerSimonian-Laird法的随机效应模型生成合并效应估计值。研究间异质性通过Cochran’s Q检验和I²统计量评估，I² > 50%且Q检验p < 0.10视为存在显著异质性。鉴于预期临床异质性，统一采用随机效应模型作为主要分析，固定效应模型作为敏感性分析。通过逐一排除敏感性分析（leave-one-out sensitivity analysis）评估结果稳定性，使用OpenMetaAnalyst软件进行。由于纳入研究少于10项，仅对漏斗图进行描述性评估。所有检验均为双侧，p < 0.05视为统计学显著。

3 结果（Results）
3.1 文献检索（Literature search）
独立检索五个数据库获得1,293条记录，去重后681条记录进行标题和摘要筛选，排除375条，对306条潜在符合条件的记录进行全文审查，排除277条，最终纳入7项低偏倚风险或有些担忧的RCT。
3.2 研究特征（Study characteristics）
7项RCT发表于1984年至2024年，涵盖三种出血性急性脑损伤亚型（TBI、ICH和aSAH），总样本量超过12,000例患者。干预方案主要为1 g静脉推注后1 g维持输注8小时，仅Vermeulen研究采用个体化滴定至4周。给药时间窗为2至72小时。主要终点包括mRS、格拉斯哥结局量表（Glasgow Outcome Scale, GOS）和血肿扩大等替代终点。两项大型III期试验（CRASH-3和TICH-2）贡献约90%的样本量。
3.3 偏倚风险（Risk of bias）
使用RoB 2工具评估，7项RCT总体偏倚风险较低。所有研究在随机化过程、结局数据缺失、结局测量和选择性报告领域评为低风险；在干预措施偏离领域，一项研究（ULTRA）因干预实施细节和依从性数据报告不足评为有些担忧，其余6项为低风险。整体偏倚风险：6项研究为低风险，1项为有些担忧。
3.4 死亡率（Mortality）
短期死亡率：纳入4项RCT（TXA组6,355例，对照组6,250例），随机效应模型合并分析显示TXA与短期死亡率降低相关，但差异无统计学意义（RR 0.93, 95% CI 0.86–1.00），无异质性（I² = 0%）。逐一排除敏感性分析显示结果稳健。长期死亡率：纳入6项RCT（TXA组2,065例，对照组2,055例），随机效应模型显示TXA对长期死亡率无显著影响（RR 1.02, 95% CI 0.91–1.13），低异质性（I² = 0%）。敏感性分析结果稳定。
3.5 神经功能结局（Neurological outcomes）
功能独立：6项研究（TXA组2,065例，对照组2,055例）报告功能独立结局，随机效应模型显示TXA未提高功能独立比例（RR 0.97, 95% CI 0.92–1.03），无异质性（I² = 0%）。功能依赖或死亡：7项研究（TXA组6,678例，对照组6,569例）报告功能依赖或死亡，随机效应模型显示TXA未显著降低风险（RR 1.01, 95% CI 0.96–1.07），异质性极低（I² = 0%）。敏感性分析支持结论稳健。
3.6 再出血（Rebleeding）
6项研究（TXA组2,065例，对照组2,055例）报告再出血，随机效应模型显示TXA未显著降低再出血风险（RR 0.81, 95% CI 0.59–1.11），但存在显著异质性（I² = 72%）。固定效应模型显示显著降低（RR 0.83, 95% CI 0.74–0.93），但随机效应模型结果不具统计学意义。敏感性分析显示整体效应方向较一致，但统计显著性和效应量受个别研究和异质性影响。
3.7 血栓栓塞事件（Thromboembolic events）
5项研究（TXA组5,416例，对照组5,308例）报告血栓栓塞事件，随机效应模型显示TXA未显著增加风险（RR 1.17, 95% CI 0.90–1.52），低至中度异质性（I² = 30.7%）。敏感性分析显示结果较稳定，排除一项研究后合并估计接近统计学意义（RR 1.28, 95% CI 1.00–1.64）。

4 GRADE评估（GRADE assessment）
所有主要和次要结局的结果总结表显示：短期死亡率和功能依赖或死亡的证据确定性为高；长期死亡率、功能独立和血栓栓塞事件为中等；再出血为低。高确定性基于大样本量、低异质性和低偏倚风险；再出血的低确定性反映了显著不一致性（I² = 72%）、模型依赖性和不精确性。

5 讨论（Discussion）
本系统评价和荟萃分析纳入7项高质量RCT，涉及12,000余例出血性急性脑损伤患者。分析显示TXA未显著降低短期或长期死亡率，也未改善功能独立或减少功能依赖。安全性方面，TXA未显著增加血栓栓塞事件风险。对于再出血，随机效应模型合并估计值跨过无效线，且存在显著异质性（I² = 72%），无法得出TXA对再出血的明确结论。GRADE评估表明，短期死亡率和功能依赖或死亡的高确定性证据支持TXA在未选择人群中无临床意义获益；再出血的低声确定性突出其观察到的数值降低不可靠。在TBI领域，CRASH-3试验提示TXA获益可能限于轻中度损伤患者（GCS 9–15），而重度TBI无显著疗效，与本研究总体死亡率无改善的结论一致。在ICH中，TICH-2试验显示TXA减少血肿扩大约1.4 mL，但未改善90天mRS评分；STOP-AUST和STOP-MSU试验尽管采用CT血管造影点征富集或超早期给药（2小时内），也未获得血肿控制或神经功能恢复的阳性结果。在aSAH中，ULTRA试验显示超早期TXA减少再出血但未改善6个月功能结局，归因于迟发性脑缺血、脑积水和全身并发症的综合影响。TXA止血效果未能转化为患者重要结局改善的病理生理学解释包括：原发性损伤严重程度、血肿占位效应、血脑屏障破坏、血肿周围水肿、神经炎症级联反应和迟发性脑缺血共同驱动最终结局；血肿内凝血酶、铁离子和血红蛋白降解产物可触发广泛神经毒性和炎症反应，一旦启动，仅减少或控制血肿体积难以逆转疾病进展。此外，TXA疗效具有显著时间依赖性，Gayet-Ageron等的个体患者数据荟萃分析显示治疗延迟每15分钟生存率下降约10%，3小时后无明显获益；STOP-MSU试验中位给药时间105分钟仍未能改善血肿扩大，提示活动性出血可能主要发生在症状发作后数分钟至1小时内，即使临床试验尽力缩短延迟，最佳治疗窗口可能已错过。本研究结果进一步凸显了颅内出血研究中替代终点的局限性：从重组活化因子VII到TXA，均表明抑制纤溶可减少血肿扩大，但未伴随神经功能改善或死亡率降低的统计学显著差异。未来试验应放弃以血肿扩大为主要终点，转而采用死亡率或mRS作为核心终点，并探索整合神经功能恶化和手术干预需求的复合终点。安全性方面，TXA未显著增加血栓栓塞事件风险（RR 1.17, 95% CI 0.90–1.52），但置信区间上限不能完全排除临床相关风险增加，尤其在同时使用凝血酶原复合物或抗血小板药物的患者中；敏感性分析排除一项研究后，脑血管闭塞事件合并估计接近统计学意义，提示在aSAH特定背景下，TXA的促血栓倾向可能加重迟发性脑缺血风险。将TBI、ICH和aSAH纳入同一荟萃分析是方法学创新，但面临固有挑战：三种疾病在病因、自然史、干预时间窗和标准治疗方面差异显著，临床异质性不可避免。本研究采用随机效应模型处理预期异质性，并通过逐一排除敏感性分析验证主要结局稳健性，但纳入研究数量有限，TXA剂量方案差异可能稀释特定亚组的真实治疗信号，且不足10项研究限制了漏斗图评估发表偏倚的效能和可靠的荟萃回归分析。再出血结局的显著异质性（I² = 72%）精确反映了不同病因下出血性脑损伤的复杂性，提示未来TXA在颅内出血的临床应用应转向基于病理生理学的精准干预。本研究存在若干局限性：各研究神经功能结局定义和随访时间点存在异质性，评估时间因病因不同而异；三种病因纳入带来临床异质性，尽管随机效应模型和敏感性分析部分缓解，但疾病类别数量有限限制了亚组分析；TXA剂量方案差异可能稀释真实治疗效应；累积样本量超过12,000例但独立随机比较仅7项，限制了检测发表偏倚的统计效能和可靠的荟萃回归。本研究对当前临床实践具有明确启示：在获得更可靠阳性证据前，不应常规对广泛的出血性急性脑损伤患者使用TXA。现有指南对TXA在急性脑损伤中的推荐持保留态度，欧洲卒中组织和欧洲神经外科学会协会均未将其纳入标准推荐。本研究通过跨疾病类别整合证据进一步强化了这一立场。然而，总体阴性结果不等于绝对无效：TXA在轻中度TBI、特定高纤溶表型或超早期治疗窗口中的潜在获益信号仍需通过精准导向研究验证。未来研究应聚焦以下方向：基于入院血栓弹力图（thromboelastography, TEG）或旋转血栓弹力图（rotational thromboelastometry, ROTEM）定义的纤溶表型进行个体化分层，仅在高纤溶亚组启动TXA；探索院前给药以将治疗窗口移至症状发作后1小时内；开发整合血肿扩大、神经功能恶化和手术干预需求的复合终点，替代孤立的放射学体积测量。

6 结论（Conclusion）
本荟萃分析纳入7项高质量RCT，涉及12,000余例出血性急性脑损伤患者。结果显示TXA未能显著降低短期或长期全因死亡率，也未改善神经功能结局。尽管颅内再出血率在数值上有所下降，但置信区间包含无效值，且研究间显著异质性妨碍了确定性结论。血栓栓塞事件发生率在组间无统计学显著差异，提示TXA在该人群中未引入额外安全性担忧。这些发现表明，尽管TXA可能在一定程度上减轻颅内出血进展，但这种止血效果并未转化为死亡率或功能预后的有意义改善。血肿扩大的放射学控制与最终功能恢复并非简单平行关系。因此，本更新的高质量证据不支持在未选择的出血性急性脑损伤患者中常规使用TXA。