综述：慢性肾脏病中血管系统的自主神经调控：利用肾去神经术

《Frontiers in Neuroscience》：Autonomic control of the vasculature in CKD: leveraging renal denervation

　　

慢性肾脏病（CKD）导致不成比例的高心血管疾病发病率和死亡率风险。高血压既是进行性肾功能障碍的驱动因素，也是其结果。除钠潴留、容量扩张和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活外，越来越多的证据支持CKD表现为持续交感神经激活，同时伴有自主神经缓冲功能受损和血管反应性改变。在透析前及透析队列中，压力反射敏感性降低，并与动脉僵硬和血管钙化相关，这些变化加剧了血压变异性和中枢血流动力学负荷。与此同时，CKD与α₁-肾上腺素能反应增强相关，表明交感神经血管转导可能发生改变，从而促进总外周阻力升高和血压不稳。肾去神经术（RDN）可阻断肾交感神经信号，并在当代国际指南中被重新推荐为部分未控制或难治性高血压患者的辅助治疗。通过减弱肾传出信号并中断传入肾-脑反射通路，RDN既提供了治疗选择，也提供了研究肾脏对整体交感驱动贡献的转化工具。在终末期肾病中，早期概念验证研究显示了可行性，并在接受重复生理评估的亚组中报告了交感神经指标的降低。本综述总结了CKD中血管功能及血管自主神经调控的现有证据，重点强调肾-脑信号、压力反射损伤、内皮功能障碍、动脉僵硬和神经血管转导，并探讨了肾功能减退患者中RDN的现有证据。研究人员指出了机制缺口、应答者表型以及未来针对CKD靶向神经调控策略研究的优先方向。

**高度交感神经张力在CKD中的机制与表现**
肌肉交感神经活动（MSNA）是直接记录到肌肉血管床的血管收缩交感神经流量，在CKD患者中显著升高。这在相对早期CKD（3b期）即已显现，且随着估算肾小球滤过率（eGFR）进一步下降而递增。血液透析患者的MSNA也升高，且与稳定肾移植患者相当，表明CKD相关交感兴奋并非由尿毒症驱动，而是与损伤肾脏的感觉信号有关。双侧肾切除患者的MSNA显著低于透析患者，支持了肾脏损伤作为交感兴奋驱动因素的观点。肾神经支配主要为交感神经，约5%为感觉纤维，主要分布于肾盂，感知肾盂牵张。此外，还存在对腺苷、P物质和缓激肽等分子敏感的化学感受器，可能与肾损伤或炎症反应相关。感觉神经元通过脊髓背角投射至穹窿下器、室旁核和延髓头端腹外侧区（RVLM），最终增加交感输出。选择性破坏肾传入神经可降低Dahl盐敏感大鼠的RVLM活性，并在CKD动物模型中纠正肾交感神经活动。

**CKD中的自主神经反射失调与交感神经血管转导**
除持续性交感过度活动外，CKD还表现为自主神经反射机制受损，尤其是动脉压力反射功能障碍。压力反射敏感性（BRS）在透析前和血液透析CKD患者中降低，并与动脉僵硬和血管钙化指标相关，涉及反射弧的机械和神经成分。BRS降低导致血压变异性增高，这在CKD中具有临床意义。同时，CKD与交感神经血管转导改变相关。体内药理学表型分析显示，CKD III–IV期患者对去氧肾上腺素的α₁-肾上腺素能敏感性增强，血管收缩能力更强，表明血管对交感信号的响应可能被放大而非减弱。反射缓冲功能受损（输入/控制失败）与肾上腺素能反应增强（效应器增益）共同为CKD中总外周阻力（TPR）持续升高和血压不稳提供了机制基础。

**CKD中的内皮功能与总外周阻力**
TPR是血管内循环血流的总体阻力，由缩血管和舒血管介质平衡决定。交感神经通过去甲肾上腺素与血管平滑肌α₁-肾上腺素能受体相互作用引起小动脉收缩，而内皮细胞通过释放一氧化氮（NO）介导舒张。CKD患者中TPR显著升高，是高血压的标志，并促进高血压介导的靶器官损伤。内皮功能障碍在CKD全程中表现明显，通过静脉闭塞体积描记法和血流介导的扩张（FMD）评估。氧化应激被认为是重要机制：CKD患者内源性抗氧化剂和酶水平降低，活性氧物种（ROS）灭活NO并形成过氧亚硝酸盐，限制NO生物利用度。外源性N-乙酰半胱氨酸补充可减少终末期肾病患者的心血管事件，但总体证据不支持抗氧化剂补充对全因或心血管死亡率的益处。血管功能障碍不仅限于内皮，硝酸甘油（GTN）诱导的血管舒张在CKD患者中也减弱，提示血管平滑肌功能受损。膳食硝酸盐补充可急性降低血压和肾血管阻力，但长期效果尚不明确。内皮依赖性和非依赖性血管舒张的丧失增强血管张力，并与CKD中显著的交感驱动性血管收缩叠加，导致TPR持续升高。CKD患者对运动的升压反应增强，与内皮功能障碍相关，提示存在一定的血管收缩储备，但尚需通过MSNA与股动脉超声联合记录的金标准方法确认交感血管转导。

**CKD中RAAS的激活**
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是长期血压调控的主要驱动因素。肾素释放由肾灌注压、致密斑钠负荷和交感神经对球旁细胞β₁-肾上腺素能受体的激活共同调控。在CKD中，肾血流量减少、弥漫性肾小球硬化导致灌注压降低，进而反射性激活RAAS。交感激活通过β₁-肾上腺素能受体促进肾素释放，β受体阻滞剂可降低血浆肾素活性和血管紧张素II（Ang II）水平。Ang II在肾血管中具有强烈缩血管作用，优先作用于出球小动脉，导致肾小球内高压和肾小球硬化。肾内Ang II还通过直接作用、促炎因子和间质细胞扩张等机制促进肾损伤。容量扩张由钠潴留驱动，Ang II和醛固酮通过远端肾小管钠通道（ENaC）增强钠重吸收，肿瘤坏死因子α（TNF-α）也增强Ang II的钠重吸收效应，进一步加重液体潴留。RAAS激活通过容量扩张和缩血管作用支持高血压发展，并促进进行性肾损伤和交感信号增强。

**肾去神经术对血压调控与肾功能的影响**
肾去神经术（RDN）通过血管内消融肾神经，现已被指南推荐用于难治性和复杂高血压的管理。早期手术去神经术显示血压和蛋白尿降低，现代导管RDN始于2009年。RDN对全身和肾血流动力学均有影响。在高血压大鼠中，RDN改善肾血流自调节曲线和肾小管-肾小球反馈。但不同研究对肾血流影响的报道不一致，可能因消融深度不足或队列异质性所致。MRI动脉自旋标记显示RDN后肾血管阻力急性下降，而肾灌注和肌酐清除率不变；多普勒超声显示肾阻力指数在6个月时下降；但相衬MRI未显示肾血流变化。RDN后的血压降低效应在未治疗、治疗中和难治性高血压患者中均得到证实，SYMPLICITY-3试验最初未显示显著差异，但3年随访显示RDN组血压控制更优。长期观察研究显示RDN的降压效果可持续至10年。RDN的肾安全性良好，肾功能下降幅度与年龄相关下降一致。在CKD患者中，RDN后eGFR短期升高，尿白蛋白排泄在6个月时改善，但12个月时回归基线。现有证据主要限于CKD 3a和3b期患者，指南不建议eGFR低于45 ml/min/1.73 m²的患者使用RDN，尽管该人群血压控制困难且心血管风险高。在终末期肾病（ESRD）患者中，小规模观察性研究显示RDN可降低诊室血压和MSNA，降压效果在透析患者中持续至12个月，且肾移植后进一步改善。

**局限性与未解问题**
RDN在CKD中的最强证据来自3a和3b期患者，ESRD中的研究规模小且为观察性。RESURRECT试验等随机对照试验将验证这些结果。RDN是作为治疗终点还是桥接治疗存在争议，理想情况下ESRD患者应接受肾移植，RDN可作为移植前的桥接手段。若去除感觉信号可改善血压控制，双侧肾切除术是否优于RDN尚需研究。RDN缺乏术中终点，难以判断消融负荷是否充分，且应答者特征不明。基线血压高是降压反应的最一致预测因子，但外周血管疾病和动脉僵硬是负性预测因子。RDN通常不单独使用，需联合降压药物。DENERHTN试验显示RDN联合标准化阶梯治疗优于单纯药物治疗。未来需探讨RDN与螺内酯或SGLT2抑制剂的联合效果，后者在动物模型中可降低肾小管SGLT2受体表达。

**结论**
CKD中血管功能紊乱与自主神经血管调控之间存在广泛相互作用，与RAAS激活共同导致复杂高血压表型。RDN作为辅助治疗具有改善血压控制的潜力。观察性证据显示RDN在早期CKD和透析患者中具有降压效果，需等待随机对照试验的确认。