Nature：结直肠癌的侵袭性肝转移与脂肪肝有关

　　

结直肠癌（CRC）目前已成为50岁以下人群癌症相关死亡的首要原因。预后不良的主要原因之一是，多达50%的患者会在远端器官（主要是肝脏）形成继发性肿瘤，这种转移瘤会极大地降低生存率。

在出现肝转移的患者中，生存率在很大程度上取决于肿瘤在肝脏内的生长方式。若患者的转移灶与健康肝组织保持分离（包膜性转移），其5年生存率可达73%左右。相比之下，若患者的癌细胞浸润并与健康肝组织相互作用（替代性转移），其生存率则降至44%以下。

尽管存在这一明显的临床差异，但人们对这些侵袭性转移瘤背后的驱动因素仍了解不多，而且目前没有针对性的治疗手段。

比利时VIB癌症生物学中心等机构的研究人员近日揭示了脂肪肝如何驱动最具侵袭性的转移性结直肠癌，并于7月1日将结果发表在《Nature》杂志上。

这些结果不仅解释了为何部分患者的预后会显著恶化，还凸显了脂肪肝等代谢性疾病如何直接影响癌症进展，这有望助力人们开发出更精准的治疗方案。

通过分析患者样本并结合实验模型，研究人员发现，脂肪肝患者发展为侵袭性的替代性转移的风险更高。考虑到肥胖和代谢紊乱发生率的上升正推动全球脂肪肝患病率迅速攀升，这一发现尤为重要。

那么，这背后的分子机制是什么？他们发现，当脂肪肝发生时，脂肪酸水平升高会通过稳定MYC蛋白（癌症驱动因子）来重塑癌细胞的代谢和行为。

稳定的MYC会增加脯氨酸的生成，这种氨基酸是胶原蛋白的主要成分。这种胶原蛋白构筑出一种结构环境，使肿瘤细胞能够在肝脏内浸润和扩张，从而引发替代性转移。

通讯作者、VIB癌症生物学中心的Sarah-Maria Fendt教授解释说：“简而言之，脂肪肝既提供了肿瘤快速生长所需的信号，也提供了所需的‘建筑材料’。这从根本上改变了转移瘤形成的方式。”

在患者来源的类器官和小鼠等模型中，靶向MYC、P5CS或COL1A1可抑制替代性转移灶的形成和生长。对结直肠癌患者肝转移灶的空间代谢物和蛋白质分析进一步支持了这一机制。

这些结果强调了将代谢健康纳入癌症护理的重要性。肝脏脂肪含量有望作为生物标志物，用于指导治疗决策并预测疾病进展。

这项研究最直接的影响之一在于优化了癌症患者参与临床试验的筛选方式。针对MYC的药物已在患者中进行了安全性测试，但其临床成功与否取决于能否识别出最有可能从中获益的患者。

这项研究给出了潜在的解决方案。它表明，这些药物对脂肪肝和替代性转移的患者可能最为有效，从而为患者筛选提供了一种明确的策略。

“这为我们提供了一种强大的新方法来对患者进行分层，” Fendt指出，“通过识别最有可能获益的患者，我们可以提高临床试验的效率，并更快地将有效治疗方案带给患者。”

从更广泛的角度来看，这项研究显示了癌症进展不仅取决于肿瘤细胞本身，还取决于其在体内的微环境。通过揭示脂肪肝如何驱动侵袭性转移，它既为患者预后差异提供了机制上的解释，也为改善预后指明了方向。

随着全球代谢性疾病不断增加，这些结果可能会变得越来越重要，不仅有助于理解癌症生物学，还将改变未来患者的诊断、分层和治疗方式。