Nature：新研究发现转移性结直肠癌的致命弱点

　　

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。对于转移性肿瘤而言，情况更为棘手：一旦癌细胞扩散到其他器官，治愈几率就会大幅下降。

预后不良的原因之一是肿瘤细胞具有极强的适应能力，它们往往会在治疗过程中改变其生物学状态，进而产生耐药性。这种细胞可塑性被认为是癌症治疗领域最大的挑战之一。

德国癌症研究中心和海德堡干细胞技术与实验医学研究所的研究人员近日发现，细胞膜蛋白TROP2（滋养层细胞表面抗原2）可作为预后不良的结直肠癌的生物标志物。

他们通过微型肿瘤和小鼠模型证明，针对该标志物的已获批药物能够特异性地攻击引发转移的细胞，并且在与标准疗法联合使用时，能显著提高治疗效果。

这项研究成果于7月1日发表在《Nature》杂志上。

研究人员分析了大型患者队列的测序数据。他们发现，TROP2高表达的肿瘤更容易发生转移，且相关患者的复发风险显著增加。分析显示，TROP2+细胞表现出类似肠道发育早期阶段的特征。这种“胎儿样”细胞状态被认为与癌症转移和耐药性密切相关。

通讯作者、海德堡干细胞技术与实验医学研究所的Rene Jackstadt博士表示：“TROP2专门标出了那些对癌症转移、疾病复发和预后不良贡献最大的结直肠癌细胞。”

当研究人员分析TROP2在结直肠癌细胞中的功能时，他们感到惊讶。TROP2+细胞可以发挥癌症干细胞的作用。在某些肿瘤中，它们形成了一种替代性的干细胞群体，能够引发新肿瘤并形成转移。

对于其他类型的癌症，特别是乳腺癌，TROP2靶向治疗药物已获批用于临床治疗。这些药物属于抗体偶联药物（ADC），能够将活性成分特异性地递送至表达TROP2的肿瘤细胞。

研究团队利用从患者体内采集的结直肠癌细胞，在培养皿中培养出微型肿瘤，并对这些药物进行了测试。结果表明，在实验室分析中，TROP2高表达的肿瘤对治疗的应答情况良好。

在动物模型中，这种疗法同样特异性地减少了危险的TROP2+细胞群，并显著延长了荷瘤小鼠的生存期。

传统化疗会促进表达TROP2的肿瘤细胞的生长。不过，研究人员将此视为一种契机。他们的思路是，将化疗与TROP2靶向治疗相结合，最初会产生更多的TROP2+细胞，随后这些细胞可被抗体偶联药物特异性清除。

他们通过实验证实了这一假设：无论是在肿瘤类器官还是小鼠模型中，标准化疗与TROP2靶向治疗的联合使用均表现出显著疗效。与单个疗法相比，联合疗法在抑制肿瘤生长和转移方面效果更为显著。

研究人员将TROP2比作结直肠癌的“阿喀琉斯之踵”。它既是识别侵袭性肿瘤的生物标志物，也是极具前景的治疗靶点。

“我们首次在结直肠癌中证明，肿瘤细胞的可塑性可以被用于治疗。通过将化疗与TROP2阻断相结合，我们能够针对性地打击那些导致复发和转移的细胞，” Jackstadt说道。“由于靶向TROP2的药物已经获批，我们能够相对较快地将实验室成果转化为临床试验。”

德国癌症研究中心的研究人员正与海德堡大学医院及海德堡国家临床试验中心的人员合作，针对晚期结直肠癌患者开展一项II/III期临床试验，以测试这种靶向TROP2的抗体偶联药物。