科学-转化医学：CAR-T疗法可治疗一种罕见的血液癌症

　　

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一种慢性血液癌症，其发病源于造血干细胞DNA中的突变。随着时间推移，部分患者会进展为骨髓纤维化——一种以骨髓纤维化和贫血为特征的严重疾病。

大约五分之一的病例会发展为侵袭性白血病样阶段，此时患者的生存期可能仅为数月。对于大多数患者而言，目前尚无根治性治疗方法。

伦敦大学学院和牛津大学的研究人员近日开发出一种新型的CAR-T细胞疗法，能够对抗引发MPN的致癌干细胞，同时不损害健康的血细胞。这项成果于7月1日发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

通过患者样本、实验室重建的人体骨髓模型以及小鼠实验，研究显示CAR-T细胞能够精准杀死携带CALR突变的癌细胞，大约三分之一的MPN患者携带这种突变。

伦敦大学学院医院（UCLH）正在筹划一项I期临床试验，目标是在未来一到两年内启动，具体取决于资金支持和监管审批。

共同第一作者、伦敦大学学院的Alex Rampotas博士表示：“这种方法令人振奋之处在于其精准性：CALR突变会在这些细胞表面产生一种异常蛋白质，为我们提供了明确的靶点。CAR-T细胞疗法可利用这一弱点，通过增强免疫系统功能来清除这些细胞，从而使正常的造血功能得以恢复。”

“我们的目标是将此转化为首项人体临床试验，并最终开发出一种能够选择性消除疾病根源的治疗方法。如果成功，它不仅仅能控制症状，而是为患者提供了一条实现更持久缓解的途径，并有望恢复健康的造血功能。”

目前针对MPN的治疗手段包括JAK抑制剂，这类药物能抑制过度活跃的免疫反应并延缓疾病进展，但无法清除驱动疾病的癌症干细胞。大多数患者最终会对这些药物产生耐药性。

骨髓移植虽然可治愈疾病，但仅适用于极少数患者，且治疗相关死亡率高达40%。

CALR突变存在于癌症干细胞表面，作为一个免疫系统可识别的标记。研究团队通过基因工程改造了CAR-T细胞，使其能够识别这一标记，从而以高活性和高特异性杀死携带CALR突变的癌细胞。

对于疾病已进展至加速期的患者，由于靶蛋白水平较低，CAR-T细胞起初疗效不佳。研究人员发现，治疗血小板减少症的药物艾曲波帕（eltrombopag）能够增加癌细胞上的靶点数量，从而增强CAR-T细胞的杀伤能力。

研究团队还利用实验室培养的3D微型骨髓模型对研究结果进行了验证。在植入骨髓纤维化细胞的骨髓模型中，他们证明CAR-T细胞甚至能够进入严重纤维化的组织并杀死癌细胞。

在小鼠模型中，靶向CALR的CAR-T细胞同样抑制了白血病的生长，并显著延长了生存期。

资深作者之一、牛津大学的Beth Psaila教授表示：“我们的模型旨在再现这些癌症生长的真实环境，包括可能导致治疗失败的纤维化和复杂组织结构。看到CAR-T细胞在纤维化骨髓类器官中定位并杀死癌细胞，是一个极具鼓舞意义的进展。

“同样重要的是，该模型不仅让我们能够测试疗法是否有效，还能在人体组织中逐个细胞地探究其作用机制。我们希望这一平台能助力开发针对骨髓纤维化及其他血液癌症的更安全、更有效的免疫疗法。”

MPN虽被归为罕见病，但英国每年约有4,000人被诊断出患有MPN。其中CALR突变型病例约占总病例数的三分之一，每年新确诊患者约600至900人。