Nature：不同个体的癌症为何以不同方式发展？

　　

癌症为什么会在不同个体身上以不同方式发展，即使他们暴露在相同的风险因素之下？

在癌症形成过程中，早期阶段最为关键，却也是最缺乏了解的。人们尚未全面了解正常细胞如何获得驱动突变，以及如何与环境因素相互作用，进而发生致癌转化。

剑桥大学和爱丁堡大学等机构的研究人员近日通过小鼠实验证明，生物体的遗传背景显著影响癌症演化的轨迹。

这项成果于7月22日发表在《Nature》杂志上，为了解肿瘤发展的早期阶段提供了新见解，从长远来看，这可能代表着向精准、个性化的癌症治疗迈出了重要一步。

研究人员对四个小鼠品系的580余例肝脏肿瘤进行了分析。这四个品系的遗传特征各异，其差异大致对应于人类群体内的差异。所有实验动物均在相同条件下饲养并接触相同的致癌物，但肿瘤却以不同的方式发展，具体取决于遗传背景。

值得注意的是，尽管肿瘤的起源途径各不相同，但最终都激活了相同的核心信号通路，特别是所谓的MAPK信号通路。

这一多步骤的分子信号级联反应调控着包括细胞生长和细胞分化在内的重要过程，并在多种癌症中发挥着关键作用。许多已知的癌症驱动基因，比如Braf或Kras，都是该通路中持续激活的组分。

然而，遗传背景影响了驱动突变的选择、肿瘤细胞基因组的稳定性，以及癌症的发展速度。这四个小鼠品系之间的潜伏期存在显著差异，有趣的是，这与遗传变异的数量或类型并无相关性。

另一个值得关注的结果是，在某个小鼠品系中，诱导细胞恶性转化并确保肿瘤存活所需的遗传变异比其他三个品系更少。

总的来说，研究人员首次在严格控制的条件下证明，遗传易感性与环境因素之间的相互作用在多大程度上决定了癌症发展进程。结果表明，即使基因组中存在相对较小的差异，也会对癌症风险、肿瘤生物学特征，甚至可能对治疗应答产生显著影响。

共同通讯作者、德国癌症研究中心的Duncan Odom教授表示：“癌症的发生并非完全出于偶然。尽管肿瘤往往会达到相同的生物学终点，但通向该终点的路径却在很大程度上取决于个体的遗传背景。”

“在此，我们首次证明了遗传背景在多大程度上影响了突变过程以及肿瘤发展的通路。这凸显了在设计和解读生物医学及转化研究时，将遗传背景纳入考量有多么重要。因此，我们认为这一发现是朝着实现精准而个性化的癌症预防、早期检测和治疗迈出的重要一步。”