Molecular Cancer：抽血就能预判食管鳞癌的免疫治疗效果

　　

食管鳞状细胞癌（ESCC）在我国十分常见，很多患者确诊时已经到局部晚期。目前主流的治疗思路是先做新辅助治疗缩小肿瘤，再做手术切除。

不过，同样的治疗方案，有的患者肿瘤能完全消失，有的患者则几乎没效果，白白承受副作用。医生也一直缺少简单、无创的办法提前判断患者对治疗是否敏感。

中国医学科学院肿瘤医院的研究团队通过对患者血浆的多组学分析，证实DEFA1蛋白是新辅助免疫化疗（nICT）耐药的核心标志物和治疗靶点，为食管鳞癌的分层诊疗开辟了新思路。

这项研究成果于7月15日发表在《Molecular Cancer》杂志上。

研究团队一共分三组患者开展试验：第一组40人，治疗全程多次抽血，全面检测血液里的代谢小分子和各类蛋白；第二组93人用来验证筛查出来的指标；第三组33人用活检肿瘤组织来验证指标和肿瘤内部免疫环境的关联。

研究把患者分成两类：单纯化疗的人群、化疗联合免疫治疗的人群。先看血液代谢物，治疗有效和无效的人，治疗前抽血结果就有明显区别。

nICT获益患者体内，有助于免疫细胞杀伤肿瘤的维生素B5、B6相关物质含量更高；无法缓解的患者，体内氨基酸、脂质代谢长期紊乱，会助长抑制免疫的细胞生长。单纯化疗患者的代谢变化又和免疫联合方案不一样，说明两种治疗对应的身体反应有区分度。

在血液蛋白检测中，研究人员重点锁定了与中性粒细胞相关的蛋白DEFA1。他们发现，接受免疫联合化疗的患者，治疗前血液里DEFA1浓度越低，肿瘤被彻底清除的概率就越高；DEFA1越高，越容易出现治疗耐药。

单独化疗的患者则适用另一个指标半乳糖凝集素3（Galectin-3），数值越高疗效越好。这两个指标都无需做穿刺，只需抽血就能检测，预测效果稳定，不受年龄、淋巴结转移等常规因素干扰。

通过细胞和小鼠实验，研究人员弄清了DEFA1为什么会阻碍治疗。DEFA1会大量诱导骨髓产生“免疫抑制细胞（MDSC）”，这类细胞会压制体内抗癌主力CD8+ T细胞，让T细胞没法增殖、也没法杀死癌细胞。

体内实验证实瘤内注射重组DEFA1会显著加速肿瘤生长、削弱PD-1抑制剂疗效。人体肿瘤组织的多重荧光染色证实，DEFA1主要来自CD11b⁺MPO⁺中性粒细胞。

肿瘤内DEFA1阳性细胞密度越高，杀伤肿瘤的T细胞就越少，抑制免疫的MDSC细胞越多，形成“免疫抑制环境”，免疫治疗自然不起作用。

以往想要判断肿瘤免疫状态，必须取一小块肿瘤组织穿刺，有创伤还会受肿瘤内部差异影响。这项研究只需要静脉抽血，就能提前预判新辅助免疫化疗效果，方便医生给患者定制方案。

这项研究也存在一点不足：参与患者大多是中老年男性，且来自单中心，后续还需要更大规模、更多人群的数据佐证。但整体来看，DEFA1的发现给食管鳞癌精准治疗提供了简单可行的抽血检测手段，也为克服免疫耐药找到了全新的治疗突破口。