Science：大脑衰老并非渐进式衰退，而是细胞和结构的重塑

　　

加州大学圣地亚哥分校和欧文分校等机构的研究人员近日利用先进的单细胞技术，对人类海马体中单个细胞的基因调控和三维基因组结构进行了分析。

通过分析成年人整个生命周期的脑组织样本，研究团队绘制出目前最全面的景观之一，反映了大脑衰老过程中的基因组调控如何变化。这项成果于7月23日发表在《Science》杂志上。

衰老是神经退行性疾病的最大风险因素，伴随着记忆力减退和脑部慢性炎症。海马体作为学习和记忆的关键区域，对衰老尤为敏感。之前的研究发现了与年龄相关的基因表达变化，这表明在大脑衰老过程中存在转录失调。

不过，目前尚不清楚各个细胞类型中的表观遗传调控和更高阶的基因组结构如何发生变化，以及这些变化如何引发海马体功能障碍。阐明这些分子改变有助于了解认知衰退和疾病易感性。

为此，研究人员以单细胞分辨率分析了成人海马体中的基因表达以及多个层次的表观遗传调控，包括染色质可及性、DNA甲基化和3D基因组结构。

衰老伴随着各个细胞类型中基因调控的非线性变化，其中一个主要转折点发生在中年时期。值得注意的是，在约50岁至75岁之间，大脑中的免疫细胞（小胶质细胞）发生了剧烈变化。

他们发现，胚胎发育期间形成的小胶质细胞数量大幅减少，并被一组表观遗传特征与单核细胞相似的细胞群所取代。这一发现挑战了长期以来的观点——即胚胎发育期间形成的小胶质细胞会贯穿人类整个生命周期。

这些单核细胞样小胶质细胞表现出升高的炎症特征，这表明它们可能是年龄相关性神经炎症的驱动因素。与此同时，星形胶质细胞的数量显著减少，其中包括支持突触信号传导和维持血脑屏障功能的细胞。

共同通讯作者、纽约基因组中心科学总监Bing Ren博士表示：“小胶质细胞对维持大脑稳态至关重要。当这些细胞无法履行其‘清道夫’职责时，有毒物质就会积聚，进而引发炎症反应，可能导致神经退行性疾病。”

在基因组结构层面，衰老的特征是各个细胞类型中的3D基因组结构普遍退化，包括拓扑关联结构域的完整性降低以及跨染色体相互作用增加。

这些结果表明，胚胎来源的小胶质细胞被促炎的单核细胞样细胞群体所取代，再加上星形胶质细胞的丢失及基因组结构的整体改变，共同构成了大脑衰老的关键特征。

共同通讯作者、加州大学欧文分校的Xiangmin Xu教授表示：“重要的是，这项研究揭示了衰老并非渐进式的衰退，而是涉及免疫、血管和神经系统的协调且动态的重塑。这些发现为鉴定新的治疗靶点开辟了道路，有望在整个生命周期内维持神经回路的完整性和大脑功能。”

这项研究是发表在《Science》杂志上的六篇论文之一，属于美国国立卫生研究院的“4D核组（4DN）共同基金”计划。该计划是一项为期十年的倡议，旨在绘制基因组在空间和时间上的动态结构图谱。

Bing Ren博士作为共同通讯作者或共同作者还参与了另外三篇论文。这些研究为了解基因组结构紊乱如何影响发育、衰老和疾病开辟了新的途径。