Science：从3D基因组结构层面探究阿尔茨海默病的机制

　　

阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的最常见原因，其特征是脑功能的进行性丧失。许多研究已系统梳理了各种脑细胞中的基因活性变化，但这些变化背后的分子机制仍不明确。

卡内基梅隆大学、匹兹堡大学和华盛顿大学的研究人员近日通过单细胞多组学分析，将基因组折叠与阿尔茨海默病的基因活性和脑组织结构关联起来。

他们发现，阿尔茨海默病患者某些脑细胞中的3D基因组结构与他人不同，从另一个层面揭示了该疾病的生物学机制。这项研究成果于7月23日发表在《Science》杂志上。

通讯作者、卡内基梅隆大学的Jian Ma教授表示：“阿尔茨海默病不能仅从单一层面来理解。基因组的3D结构作为基本的调控层面，有助于将DNA序列与基因活性联系起来。”

“通过整合基因组折叠、细胞状态和组织背景，我们不再单纯罗列与疾病相关的变化，而是了解这些变化如何相互关联，以及接下来应当验证哪些机制。”

为了构建这一多尺度视角，研究人员分析了阿尔茨海默病患者和非患者前额叶皮层的尸检组织样本。这些个体曾参与一项长期痴呆症研究，并在去世后将大脑捐赠给科学研究。

研究人员采用了GAGE-seq技术，该技术可同时测定同一细胞内的基因表达和3D基因组相互作用。他们还将这些结果与完整组织切片的空间转录组图谱相结合，从而实现了分子、细胞和组织尺度的分析。

他们还开发出一种人工智能模型Hicformer，它结合了DNA序列、广泛的基因组折叠特征以及局部3D接触图谱，以预测不同类型细胞中的基因活性。作为一个计算测试平台，Hicformer可探究基因组折叠的改变如何影响基因活性。

共同第一作者、卡耐基梅隆大学的Yang Zhang表示：“在同一细胞中同时测定基因活性和基因组折叠，让我们能够将染色体结构与疾病相关的基因程序直接关联起来。”

研究人员发现，在阿尔茨海默病患者的细胞中，基因组活性区室与非活性区室之间的界限变得不那么清晰，他们将这种模式称为“区室混杂加剧（increased compartment mingling）”。

多种类型的脑细胞表现出短程接触减少、长程接触增加的现象，且区室混杂程度越高，整体基因活性越低。基因与其附近调控元件之间的相互作用也随之减弱，而部分中程相互作用则有所增强。

这些结构改变与神经元和突触功能的减弱、代谢和应激反应的改变，以及小胶质细胞中与衰老相关的程序相关。

预测模型表明，3D基因组特征在解释与阿尔茨海默病相关的基因表达方面，提供了超越DNA序列本身的信息，能够优先筛选远端调控元件。将这些分子特征与空间转录组学相结合，揭示了细胞邻域的改变以及基因程序的空间协调被破坏。

通过对完整脑组织中的这些变化进行分析，研究人员发现，这种3D基因组的重塑与基因活性的变化以及脑细胞排布方式的变化有关。

研究结果表明，3D基因组结构是阿尔茨海默病生物学研究中的一个重要层面，并为未来的实验提供了框架，以确定基因组结构中的哪些变化直接导致了该疾病，以及这些变化能否带来新的治疗靶点。