Cancer Research：酸性的肿瘤微环境导致卵巢癌耐药

　　

PARP抑制剂是上皮性卵巢癌（EOC）患者的一线治疗方案，但耐药性的产生往往限制了其长期疗效。

得克萨斯大学MD安德森癌症中心等机构的研究人员近日发现了一种有前景的策略，有望克服卵巢癌中PARP抑制剂的耐药性。

在临床前模型中，通过靶向由酸性肿瘤微环境激活的信号通路，研究人员恢复了肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。这项研究成果于7月17日发表在《Cancer Research》杂志上。

通讯作者、MD安德森癌症中心的Rugang Zhang教授表示：“这项研究揭示了肿瘤微环境在驱动治疗耐药性方面起着关键作用，并为恢复对PARP抑制剂的敏感性、延长患者获益提供了潜在策略。”

酸中毒是肿瘤微环境的标志性特征，由于代谢异常和血流不畅，肿瘤往往会积累酸性物质。尽管肿瘤酸性被认为与癌症治疗的耐药性相关，但其对PARP抑制剂疗效的影响仍不清楚。

PARP抑制剂能阻断癌细胞赖以生存的关键DNA修复通路。对于本身已存在DNA修复缺陷的卵巢癌（如携带BRCA突变的肿瘤），这类疗法特别有效。然而，许多肿瘤最终会对PARP抑制剂产生耐药性，导致患者可选的治疗方案减少。

在这项研究中，研究人员发现，暴露在酸性环境中的卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性显著降低。酸性环境激活了ERK-p300-PARP1信号轴，这些蛋白质共同调节细胞信号传导、基因活性和DNA修复。

这条通路的激活削弱了PARP1捕获作用，也就是PARP抑制剂在DNA损伤位点锁定PARP1酶以阻止修复的过程。因此，PARP抑制剂的抗肿瘤功效被削弱。

通过大规模的CRISPR-Cas9筛选，他们确定p300是肿瘤酸性环境激活的耐药通路的关键驱动因子。从机制上讲，p300通过对PARP1进行乙酰化（PARP1 K505Ac），进而缓解了PARP抑制剂介导的PARP1捕获和DNA损伤。

使用p300抑制剂阻断这一过程后，卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性得以恢复。在多个临床前模型（包括获得性耐药模型）中，p300抑制剂引发了更强的抗肿瘤应答。

研究结果还表明，PARP1乙酰化和ERK激活或许能作为治疗耐药性的生物标志物。在分析接受PARP抑制剂治疗的卵巢癌患者的肿瘤样本后，他们发现激活型ERK和乙酰化PARP1水平较高的肿瘤更可能对治疗产生耐药性，且与预后较差相关。

这项研究为进一步探索p300抑制剂在卵巢癌治疗中的应用提供了有力依据。未来的临床试验可评估p300抑制剂与PARP抑制剂的联合使用是否能克服治疗耐药性，或改善无法从PARP抑制剂中获益的患者的结局。

目前，一些p300抑制剂（包括MD安德森癌症中心研发的IACS-16559）正处于临床前评估或临床开发早期阶段，这为进一步探索该治疗策略提供了支持。

未来还需要进一步研究来确定PARP1乙酰化和ERK激活是否可作为预测治疗应答的生物标志物。后续的研究或许还能鉴定出驱动治疗耐药性的其他机制，从而进一步拓展治疗干预的可能性。