小突变，大影响 | STTT新研究解析心肌病的发病机制

　　

心肌病是一组罕见的心脏疾病，主要由遗传因素引起，其特征是心肌组织结构受损。这会限制心脏的泵血能力，导致呼吸困难、体力下降以及其他心力衰竭的典型症状。

部分患者体内的RBM20基因发生突变，其中RS结构域第634位点的突变可能会导致左室心肌致密化不全（R634L）或扩张型心肌病（R634W）。不过，这种表型多样化背后的机制仍不清楚。

近日，维尔茨堡大学和海德堡大学医院等机构的研究人员从分子、细胞和功能层面探究了这些突变的发病机制，为个性化治疗打下了基础。这项研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

研究团队分析了两个家族，每个家族都患有与RBM20基因突变相关的心肌病。其中一个家族患有扩张型心肌病（DCM），该病症会导致心腔严重扩大，心脏无法再有效泵血；另一个家族则患有左室心肌致密化不全（LVNC），该病症的特征为心肌组织布满了海绵状孔洞。

通过基因检测，他们发现这两个家族中突变的RBM20蛋白之间仅存在微小差异。在DCM家族中，RBM20蛋白中的精氨酸被色氨酸取代（R634W）；而在LVNC家族中，同一个精氨酸被亮氨酸所取代（R634L）。

通讯作者、维尔茨堡大学的Katrin Streckfuß-Bömeke教授表示：“我们也很疑惑，如此微小的差异为何会导致两种截然不同的临床表现。”

在分析这些家族的皮肤和血液样本后，研究人员发现单个氨基酸的替换会对钙稳态产生严重的影响。作为一种重要的矿物质，钙离子在心肌细胞中起着起搏器的作用：它确保心肌以正确的节律收缩和舒张。

他们发现，在心肌组织发生海绵样改变的病症中，细胞对钙信号特别敏感：其钙离子循环高度活跃，消耗了极大量的能量。相比之下，在DCM的心肌细胞中，则存在储存问题：钙离子会像漏水一样从细胞内部储存库中渗出。

为了理解上述过程，研究人员在实验室中重现了患者的病理状态。他们利用患病家庭的血液和皮肤细胞制备了多能干细胞（iPS细胞）。研究中使用了三种模型：单个心肌细胞、球形类器官以及小型人工心肌组织。

利用CRISPR/Cas9基因编辑工具，他们修复了患病细胞中的基因缺陷。随后，他们将DCM突变插入这些“修复”后的LVNC细胞中。通过这种方式，他们发现，RBM20蛋白同一位置上的微小突变，确实是导致两种截然不同临床表现的元凶。

在分析过程中，研究人员鉴定出一些在两种遗传性心肌病中发挥特定作用的“分子参与者”。“因此，我们确定了药物可作用的新兴分子靶点，”第一作者、维尔茨堡大学的Sabine Rebs博士表示。

他们发现，一种有前景的候选药物可能是维拉帕米（verapamil），该药物能阻断钙离子作用，并已被批准用于治疗心律失常。在基于细胞和组织的体外实验中，该药物能够部分改善受损心肌细胞的收缩功能。

不过，还需要开展大量的研究，才能将新的治疗策略应用于人类。尽管如此，研究团队目前正在探索未来如何针对RBM20突变的各种心肌病形式实施更加个性化的治疗。