Science：肺部肿瘤劫持神经系统，引发恶液质

　　

据统计，四分之一的癌症死亡可归因于同一原因：恶液质（cachexia）。这是一种伴随着慢性疾病出现的综合征，会导致不正常的肌肉和脂肪流失，从而降低生活质量。

纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员近日发现，肺癌中一种常见的遗传亚型更容易引发恶液质，且该亚型的肿瘤会通过肺部的感觉神经元与大脑进行“对话”。

抑制这些感觉神经以切断肿瘤与大脑之间的联系，可减轻恶液质；同样，通过调整饮食来阻断脂质信号分子PGE2（前列腺素E2）的生成，也能达到相同效果。

研究团队推测，肿瘤利用PGE2与神经系统进行沟通，表明阻断这种沟通有望改善患者预后。这项研究成果于7月2日发表在《Science》杂志上。

通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Thales Papagiannakopoulos博士表示：“外周神经系统在肿瘤恶液质中的这一作用是全新的，我认为这能为我们指明令人振奋的转化医学机会，从而大大改善癌症治疗。”

恶液质始于对能量的高需求——在慢性疾病期间，人体突然需要大量的能量来维持必要的免疫反应。之后，患者常会出现食欲减退，随着身体消耗肌肉和脂肪来提供能量，这些组织便开始逐渐减少。

长期以来，人们一直认为这些症状反映了循环免疫因子对神经系统的影响。但这种假设主要是因为缺乏合适的实验室模型。在目前用于肿瘤恶液质研究的模型中，肿瘤往往生长在错误的位置，且大小与人体情况不符。

研究人员首先开发出迄今为止最符合生理学特征的肺癌小鼠模型。他们研究了肺癌的几种不同亚型，发现其中一种亚型（Lkb1突变型）会促进恶液质，而其他亚型则不会。

由于这些小鼠进食量减少，他们尝试提高饲料的热量和脂肪含量，以帮助它们增重。出乎意料的是，高脂肪、高热量的饮食反而使情况恶化。这是为什么呢？

近期的一项研究发现：肺部的感觉神经元能够感知流感，将这一信息传递给大脑，并加剧疾病和恶液质症状。研究人员不禁思考：这条肺-脑“高速公路”是否也能传递来自癌细胞的信息？

为了弄清这一点，他们直接深入神经系统展开研究。他们阻断了肺部与大脑之间一半的感觉连接或完全失活源于肺部的神经，看看是否能缓解恶液质症状。结果证实，这些手段确实有效。

“那么，我们又产生了更多疑问，” Papagiannakopoulos谈道。“肿瘤向神经传递了哪些信号？为什么高脂饮食会使情况恶化？”

Lkb1突变型肺癌产生的PGE2水平远高于其他肿瘤亚型。众所周知，PGE2会诱发发热等感染症状。当研究团队通过遗传改造使小鼠无法产生PGE2后，小鼠便未出现恶液质。在小规模试验中，给小鼠服用阿司匹林和布洛芬以阻断PGE2合成后，同样未出现恶液质。

调整饮食也可以预防恶液质。PGE2来源于动物脂肪，例如ω-6脂肪酸。将高脂饮食替换为仅含ω-3脂肪酸的饮食后，机体合成PGE2的能力受到限制，肿瘤便无法再利用这种信号分子与神经系统及大脑进行沟通。

这项研究为治疗恶液质和改善肺癌护理开辟了一个全新的治疗领域。此类研究还揭示了现有药物（如阿司匹林和布洛芬）的新用途，并表明生活方式的改变如何影响疾病预后。

共同第一作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Stefan Kotschi博士表示：“既然我们已经知道肿瘤会劫持神经系统，我们现在想精确定位它们利用了哪些神经元，以及它们连接到大脑中的哪些神经回路。”

“一旦我们识别出这些神经元和神经回路，我们就能探究它们是否参与了癌症患者所经历的其他症状，例如抑郁或记忆力减退，” Papagiannakopoulos解释说。