综述：癌症治疗耐药性归结为免疫逃逸：从免疫疗法到靶向治疗、内分泌治疗及DNA修复途径的统一框架

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Cancer therapy resistance converges on immune evasion: a unified framework from immunotherapy to targeted, endocrine, and DNA repair pathways

　　

摘要

背景

癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法以及双特异性抗体，已经改变了晚期恶性肿瘤的治疗方式。然而，原发性和获得性耐药性依然是实现持久疗效的主要障碍。在各类疗法中，耐药性的出现往往是由于有效抗肿瘤免疫所必需的三个条件中的一个或多个未能满足：由于抗原呈递和干扰素信号传导缺陷导致的肿瘤免疫可见性降低；受基质和血管屏障限制的免疫细胞进入肿瘤巢穴的能力；以及被抑制性髓系细胞和调节性细胞群体、代谢限制以及三级淋巴结构缺失所影响的效应细胞功能。

主要内容

在这篇综述中，我们认为针对靶向疗法、内分泌疗法以及PARP抑制剂的耐药性不应被视为与免疫疗法耐药性无关的问题。实际上，这些耐药状态往往都涉及到决定免疫疗法耐药性的同一三个核心因素——免疫可见性、免疫细胞进入肿瘤的能力以及效应细胞功能，从而为不同类型的疗法提供了一个统一的分析框架。以典型的免疫疗法耐药性作为参考模型，我们研究了奥西替尼耐药性、雄激素受体（AR）通路耐药状态以及BRCA基因修复带来的PARP抑制剂耐药性是如何改变这些免疫逃逸机制的。靶向疗法耐药性是最为典型的例子，上皮-间质转化、PD-L1表达上升、STING通路抑制以及免疫排斥等现象都贯穿了这三个核心因素。AR通路重新激活则可能通过直接抑制MHC-I分子和重塑髓系细胞来影响免疫系统，不过相关的临床证据还不够充分。BRCA基因修复则呈现出一种具有双重特性的状态：虽然DNA修复功能的恢复可能会减弱先天免疫系统的反应，但同时也会产生一些理论上具有免疫原性的新多肽，其实际免疫原性仍有待验证。

结论

通过将耐药性视为一种新的免疫状态，这种状态同样依赖于上述三个免疫逃逸机制，而非某种最终结局，这篇综述将研究重点从“为何某种疗法无效”转向“目前哪种免疫逃逸机制占主导地位”以及“如何应对这种机制”。这一视角有助于采用与致病机制相匹配的联合疗法、实施动态的分子监测，并谨慎利用耐药状态本身所带来的弱点。作为一个分析框架而非对因果关系的一致性断言，该框架仍需进一步的前瞻性研究来验证。