在POLG疾病中，受损的NADH相关线粒体呼吸功能会扰乱腹侧中脑神经元的功能

《Journal of Translational Medicine》：Impaired NADH-linked mitochondrial respiration disrupts ventral midbrain neuronal programs in POLG disease

　　

摘要

背景

POLG（DNA聚合酶γ催化亚基）相关的线粒体疾病属于最严重的原发性线粒体疾病之一，其特点为进行性神经退行性变，且多涉及多巴胺能神经元。然而，线粒体DNA不稳定性与神经元脆弱性之间的细胞类型特异性机制仍不完全清楚。

方法

我们利用患者来源的中脑类器官和单细胞RNA测序技术，从亚型层面研究POLG突变如何改变线粒体和神经元的功能。我们分析了多巴胺能神经元群体以及腹侧中脑神经元，以确定与疾病相关的转录变化。为评估治疗效果，我们用烟酰胺核糖（NR）长期处理POLG类器官，随后进行单细胞转录组分析及通路富集分析。

结果

POLG突变导致与氧化磷酸化及突触信号传导相关的基因出现协同下调，尤其是在已完全分化的多巴胺能神经元中。这类转录变化涉及编码呼吸链复合体I–V、线粒体翻译机制以及ATP合酶组分的基因，表明在转录水平上线粒体生物能量生成机制受到了破坏。在多巴胺能神经元亚型中，DA2神经元和腹侧中脑神经元表现出最明显的转录变化，这说明其脆弱性与成熟程度相关。NR处理会改变与氧化磷酸化、NADH脱氢酶活性、呼吸链组装及突触通路相关的基因表达。经过NR处理后，多巴胺能神经元亚群的细胞类型比例发生改变，与线粒体及突触相关的转录程序也有所恢复。

结论

这些研究发现了与线粒体呼吸相关的通路存在转录变化。数据还表明，在该疾病背景下，调节NAD?代谢与线粒体及神经元通路的转录变化密切相关。

图形摘要