综述：通过生态匹配方式重编程肿瘤-免疫微环境，以克服癌症免疫疗法的耐药性

《Molecular Cancer》：Ecosystem-matched reprogramming of the tumor–immune microenvironment to overcome cancer immunotherapy resistance

　　

摘要

免疫检查点阻断技术已经重新定义了癌症治疗方式，但持久的治疗效果仍受到各种耐药机制的制约。这些耐药机制源于肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞、血管细胞、淋巴细胞以及代谢细胞之间的协同作用，而非单一的缺陷通路。本文构建了一个转化框架，将肿瘤内部的免疫隐蔽性、髓系细胞和调节性淋巴细胞的抑制作用、树突状细胞的激活缺陷、间质与血管的排斥作用、抗原排出的淋巴控制机制、代谢压力以及ILC2/2型免疫细胞的可塑性视为相互关联的生态系统状态。我们探讨了重新调控这些状态的治疗方法，包括对髓系细胞和Treg细胞的调节、间质与血管的重塑、维持或恢复有效的淋巴通讯、细胞因子与代谢干预、替代性的检查点阻断策略、溶瘤病毒、疫苗、工程化细胞疗法以及借助纳米技术实现的局部药物递送。文章特别强调了那些失败或效果不佳的试验所带来的启示：当未能明确主要的耐药瓶颈、无法确认药物在目标组织中的作用，或是治疗顺序与肿瘤的免疫结构不匹配时，即便具有生物学合理性的干预措施也往往难以取得成功。我们认为，未来的进展将依赖于以空间生物标志物、治疗过程中的药效学数据以及能够将机制研究与临床决策相连接的适应性试验设计为指导的、与肿瘤生态系统相匹配的联合治疗策略。

图表摘要

免疫检查点阻断技术已经重新定义了癌症治疗方式，但持久的治疗效果仍受到各种耐药机制的制约。这些耐药机制源于肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞、血管细胞、淋巴细胞以及代谢细胞之间的协同作用，而非单一的缺陷通路。本文构建了一个转化框架，将肿瘤内部的免疫隐蔽性、髓系细胞和调节性淋巴细胞的抑制作用、树突状细胞的激活缺陷、间质与血管的排斥作用、抗原排出的淋巴控制机制、代谢压力以及ILC2/2型免疫细胞的可塑性视为相互关联的生态系统状态。我们探讨了重新调控这些状态的治疗方法，包括对髓系细胞和Treg细胞的调节、间质与血管的重塑、维持或恢复有效的淋巴通讯、细胞因子与代谢干预、替代性的检查点阻断策略、溶瘤病毒、疫苗、工程化细胞疗法以及借助纳米技术实现的局部药物递送。文章特别强调了那些失败或效果不佳的试验所带来的启示：当未能明确主要的耐药瓶颈、无法确认药物在目标组织中的作用，或是治疗顺序与肿瘤的免疫结构不匹配时，即便具有生物学合理性的干预措施也往往难以取得成功。我们认为，未来的进展将依赖于以空间生物标志物、治疗过程中的药效学数据以及能够将机制研究与临床决策相连接的适应性试验设计为指导的、与肿瘤生态系统相匹配的联合治疗策略。

图表摘要