具有重分化能力的TSHRCART细胞可克服侵袭性甲状腺癌中的抗原丢失问题

《Molecular Cancer》：Redifferentiation-enabled TSHRCART cells overcome antigen loss in aggressive thyroid cancers

　　

摘要

背景

抗原丢失仍是影响嵌合抗原受体（CAR）T细胞在实体瘤中发挥作用的主要障碍。在恶性甲状腺癌中，肿瘤去分化会伴随特定表面抗原的同步丢失，从而限制免疫系统的识别能力。

方法

通过免疫组化方法检测了多种甲状腺癌组织类型中的甲状腺刺激激素受体（TSHR）表达情况。在体外实验、异种移植模型以及患者来源的异种移植小鼠模型中，分别针对高表达TSHR的分化型甲状腺癌和低表达TSHR的去分化型甲状腺癌，评估了以TSHR为靶点的嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法的效果。同时，在体外低表达TSHR的去分化型甲状腺癌及异种移植小鼠模型中，还研究了MAPK抑制剂与TSHR-CART细胞疗法联合使用的效果。

结果

以具有临床意义的抗原靶点TSHR为研究对象，我们发现通过药物手段使肿瘤重新分化，可以恢复该靶点的表达，并提升肿瘤对CART细胞疗法的敏感性。在TSHR高表达的分化型甲状腺癌模型中，TSHR-CART细胞能够发挥持久的抗原特异性细胞毒性作用，但在TSHR低表达的去分化型肿瘤中则效果有限。在患者来源的间变性甲状腺癌异种移植模型中，MAPK抑制剂可恢复TSHR的表达，使原本对CAR疗法耐药的肿瘤转为对其敏感。相比单独使用任一疗法，同时进行肿瘤重分化和CART细胞治疗能更有效地控制肿瘤进展并提高患者生存率，且不会影响CART细胞的功能。

结论

这些研究结果表明，肿瘤重分化是一种可广泛应用于克服抗原丢失、提升CAR细胞疗法在甲状腺癌乃至其他实体瘤中疗效的策略。