ESM1促进H4K8乳酰化，从而在卵巢癌中引发血管生成模拟及贝伐珠单抗耐药性

《Cell Communication and Signaling》：ESM1 drives H4K8 lactylation to promote vasculogenic mimicry and bevacizumab resistance in ovarian cancer

　　

摘要

尽管贝伐单抗在治疗晚期卵巢癌方面具有重要的临床价值，但肿瘤细胞对治疗的获得性耐药仍是一个严峻的挑战。贝伐单抗治疗常常会引发肿瘤细胞的代谢重编程。我们之前的研究已经表明，内皮细胞特异性分子1（ESM1）会促进卵巢癌细胞中血管模拟结构的形成以及乳酸的产生。在此，我们阐明了ESM1通过组蛋白乳酰化修饰，尤其是H4K8乳酰化（H4K8la），来推动血管模拟结构形成及贝伐单抗耐药性的分子机制。从机制上来看，ESM1促使H4K8la介导ERBB2的转录激活，进而引发ERBB2与EGFR之间的异二聚体形成，激活下游的Akt/mTOR信号通路。该信号通路会抑制自噬并激活STAT3信号传导，最终促进血管模拟结构的形成。在基于患者来源的临床前模型中，通过药物抑制乳酰化或ERBB2信号传导，可以有效阻止血管模拟结构的形成，并与贝伐单抗协同作用，显著提升治疗效果。我们的研究结果表明，ESM1是一种通过组蛋白乳酰化将转录调控与代谢重编程联系起来的代谢开关。这项研究的结果提示，靶向ESM1的调控可能是一种克服卵巢癌中对贝伐单抗耐药性的策略。