佩里普洛辛作用于低密度脂蛋白受体相关蛋白4，有助于预防骨关节炎

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Periplocin targets low density lipoprotein receptor-related protein 4 and protects against osteoarthritis

　　

摘要

骨关节炎是最常见的慢性关节疾病，其主要特征为关节软骨的退化。通过筛选天然产物库，我们发现periplocin是一种能够促进软骨细胞合成的候选物质。Periplocin是从Periploca forrestii中分离出的一种强心类固醇，已被证实与抗炎反应有关。然而，Periplocin在骨关节炎中的作用及机制尚未得到确认。本研究旨在探讨Periplocin在软骨细胞代谢及骨关节炎治疗中的生物学作用和潜力。我们通过筛选药物库来寻找能够促进软骨细胞合成的候选成分。体外实验表明，Periplocin可以促进软骨细胞合成、增强成软骨分化，并抑制炎症引起的软骨细胞分解。利用手术诱导的内侧半月板不稳定型骨关节炎小鼠模型，结合组织学染色、微型计算机断层扫描和行为评估，我们证实Periplocin能够减轻软骨退化、抑制骨赘形成、改善运动功能，并缓解DMM小鼠的骨关节炎相关疼痛。分子对接、药物亲和力响应靶标稳定性测定（DARTS）试验、细胞热移位试验（CETSA）以及分子动力学模拟均表明LRP4是Periplocin的关键靶标，而Asp812则是其重要的结合位点。借助CRISPR-Cas9基因编辑技术，在C28I2小鼠中敲除低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4），进而培育出软骨细胞特异性的Lrp4敲除小鼠，进一步验证了Periplocin调控软骨细胞功能依赖于LRP4。这项研究不仅为理解Periplocin通过靶向LRP4发挥软骨保护作用及其机制提供了新见解，还为将Periplocin作为潜在的骨关节炎疾病修饰药用于治疗骨关节炎提供了实验依据。