《Chinese Neurosurgical Journal》：Fatty acid metabolism in glioma: a review of novel targets and therapeutic strategies
胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，其中胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）恶性程度最高、预后最差。尽管手术切除、放疗及化疗等标准治疗方案已常规应用，但胶质瘤尤其是GBM的预后仍不理想。代谢重编程是恶性肿瘤的核心特征之一，在胶质瘤中尤为显著。近年研究证实，脂肪酸代谢重编程是胶质瘤的普遍特征，在其发病机制及治疗抵抗中发挥关键作用。因此，靶向代谢重编程——尤其是异常脂肪酸代谢——在胶质瘤治疗中具有重要潜在价值。本综述系统整合了胶质瘤发生发展及治疗应答中异常脂肪酸代谢的分子机制，阐明了关键脂肪酸代谢通路的调控网络，并汇总了针对上述通路以增强胶质瘤细胞治疗敏感性的新兴策略。最终，本综述旨在为通过代谢疗法突破当前胶质瘤治疗瓶颈提供概念框架及未来研究方向。
Background
胶质瘤是成人最主要的原发性颅内恶性肿瘤，异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）野生型GBM恶性程度最高、临床预后最差，其中位总生存期（median overall survival, mOS）仅为14~16个月。Stupp方案仍是GBM的一线标准治疗方案，即最大安全范围肿瘤切除联合术后辅助放化疗。尽管近年胶质瘤基础研究进展迅速，但GBM对传统放化疗的敏感性有限，患者预后仍未得到显著改善，亟需探索创新治疗策略。大量证据表明，代谢重编程驱动肿瘤细胞恶性表型，包括失控性增殖及治疗抵抗。近期研究显示，脂肪酸（fatty acid, FA）代谢异常显著参与胶质瘤细胞对放疗、化疗及免疫治疗的抵抗，提示调控脂肪酸代谢有望改善GBM当前有限的治疗效果。脂肪酸是维持细胞功能的基础分子，可通过β-氧化生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）作为能量来源或储能物质；同时作为生物膜的结构组分，可通过二酰甘油（diacylglycerol, DG）途径或胞苷二磷酸-二酰甘油（cytidine diphosphate-diacylglycerol, CDP-DG）途径合成磷脂，或与鞘氨醇结合形成糖脂，维持膜结构完整性及膜相关生物学功能。此外，部分FA衍生物（尤其多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）衍生物）可作为细胞信号通路的第二信使，如花生四烯酸（arachidonic acid, AA）可通过环氧合酶（cyclooxygenase, COX）途径生成前列腺素（prostaglandins, PGs）及血栓素A2（thromboxane A2, TXA2），或通过脂氧合酶（lipoxygenase, LOX）途径形成白三烯，调控细胞增殖、分化等关键事件。1923年Otto Warburg首次报道肿瘤细胞在有氧条件下仍优先通过糖酵解而非氧化磷酸化供能，即Warburg效应，奠定了肿瘤代谢研究的基础。尽管靶向Warburg效应的策略在临床前研究中显示出一定潜力，但其临床价值仍需进一步验证。除糖代谢异常外，脂肪酸代谢改变是胶质瘤细胞的另一突出代谢特征，深入解析其代谢规律有助于阐明恶性增殖与侵袭机制，为靶点发现及抗肿瘤药物研发提供新方向。本综述系统整合了胶质瘤脂肪酸代谢重编程的最新研究进展，从分子层面解析异常脂肪酸代谢如何促进胶质瘤细胞增殖、增强迁移侵袭能力、重塑肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）、诱导血管生成及介导放化疗抵抗。
FASN
脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）是脂肪酸从头合成通路的关键酶，可催化乙酰辅酶A与丙二酰辅酶A经缩合、还原、脱水、再还原循环生成棕榈酸，该过程在肿瘤细胞中常异常上调，导致棕榈酸大量积累。FASN主要通过调控关键生物学过程促进肿瘤细胞恶性进展，如在肝癌发生过程中，含锌指和DHHC基序蛋白20（zinc-finger and DHHC motif-containing 20, ZDHHC20）介导FASN的S-棕榈酰化，抑制其降解并提升蛋白稳定性，最终导致细胞内FA蓄积；此外，FASN通过催化棕榈酸合成（棕榈酰化的底物），进一步增强磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase, PHGDH）及自身的S-棕榈酰化，介导三阴性乳腺癌化疗抵抗。FASN表达与胶质瘤世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分级相关，其在GBM中的功能备受关注。FASN过表达导致的棕榈酸蓄积为下游去饱和、延长反应提供充足前体。放疗诱导的DNA损伤会干扰GBM细胞正常代谢，损伤内质网（endoplasmic reticulum, ER）功能并诱发内质网应激，最终清除肿瘤细胞。研究发现放疗可诱导GBM细胞脂质代谢重构，导致不饱和脂肪酸（unsaturated fatty acids, UFAs）显著蓄积。UFAs不仅可作为缓解内质网应激、抑制肿瘤细胞凋亡的代谢信号，还可作为替代能源支持GBM细胞存活；此外，放疗后UFAs蓄积可促进脂滴（lipid droplets, LDs）形成，而LDs是前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）合成的主要场所，PGE2在肿瘤细胞增殖、肿瘤干性维持及免疫抑制中发挥关键作用，间接提示FASN过表达是肿瘤细胞产生足量UFAs的必要前提，靶向FASN介导的脂肪酸合成有望改善GBM放疗诱导的代谢重编程。除代谢功能外，FASN还参与胶质瘤细胞内信号事件，进而重塑胶质瘤TME。GBM的TME由复杂的细胞及非细胞网络构成，细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）、巨噬细胞及树突状细胞是GBM TME的重要免疫组分，但这些细胞常发生耗竭或功能缺陷，促进免疫抑制并形成利于GBM进展及耐药的微环境。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）是GBM TME中最丰富的免疫细胞亚群，多极化为抗炎（M2）表型，推动GBM生长。研究发现FASN/信号转导与转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1, STAT1）信号轴调控细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1, ICAM1）分泌，直接调控小胶质细胞迁移：FASN诱导胶质瘤细胞内STAT1磷酸化，升高可溶性ICAM1的表达与分泌，进而招募小胶质细胞至GBM细胞周围，强化免疫抑制性TME。这提示伴大量巨噬细胞浸润的GBM患者可能更受益于FASN抑制剂——既可抑制肿瘤细胞增殖，又可限制巨噬细胞招募。在缺氧诱导的代谢应激下，FASN介导的脂肪酸蓄积可通过脂肪酸β-氧化为肿瘤细胞供能；同时缺氧是肿瘤血管生成的关键触发因素，也是抗血管生成治疗抵抗的重要原因。研究显示FASN抑制剂与贝伐珠单抗联用可进一步增强贝伐珠单抗的治疗效果。综上，FASN将FA从头合成与GBM的治疗适应及免疫重塑相偶联，但其在脑内的亚型特异性及治疗窗仍需进一步明确。
ZDHHC family and protein S-palmitoylation
蛋白质S-酰化是一种可逆翻译后修饰（post-translational modification, PTM），通过硫酯键将中长链脂肪酸共价连接至特定胞质半胱氨酸残基，通过增加蛋白疏水性促进膜结合，进而调控蛋白转运、稳定性、亚细胞定位及信号转导。由于棕榈酸酯是最常连接的脂肪酸，S-酰化常被称为S-棕榈酰化，其核心催化酶为含保守DHHC半胱氨酸富集催化结构域的ZDHHC蛋白酰基转移酶家族。人类基因组包含23个ZDHHC家族成员编码基因，几乎所有已知的S-酰化酶均在脑内表达，且S-酰化的可逆性使其可像磷酸化、乙酰化及泛素化一样作为动态分子开关。2025年《Neuro-Oncology》发表的研究显示，ZDHHC15介导的棕榈酰化可增强细胞间质-上皮转化因子（cellular mesenchymal-epithelial transition factor, c-MET）的O-糖基化、同源二聚化及活化，维持胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells, GSCs）的干性；使用FASN抑制剂TVB-3166可有效阻断该过程，抑制颅内肿瘤进展并延长荷瘤小鼠生存期。除胶质瘤外，蛋白质S-棕榈酰化在其他恶性肿瘤中也被广泛研究：ZDHHC20促进YTH结构域家族蛋白3（YTH domain-containing family protein 3, YTHDF3）在Cys474位点的S-棕榈酰化，保护YTHDF3免于降解，稳定MYC信使RNA（messenger RNA, mRNA），最终支持胰腺导管腺癌细胞的恶性行为；FASN通过与错义突变p53（missense mutant p53, mutp53）直接相互作用，增强mutp53棕榈酰化，减少其泛素化依赖的降解，促进突变p53蓄积并获得致癌功能（gain-of-function, GOF）；ZDHHC8促进谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）的棕榈酰化，增强肿瘤细胞铁死亡抵抗，减少CD8+细胞毒性T细胞介导的铁死亡，削弱抗肿瘤免疫。上述研究提示脂肪酸依赖性蛋白棕榈酰化可调控肿瘤治疗应答及抗肿瘤免疫，作为脂肪酸代谢相关的PTM，蛋白棕榈酰化是胶质瘤研究中极具潜力但尚未充分探索的方向。
FABP7
脑型脂肪酸结合蛋白7（fatty acid binding protein 7, FABP7）又称脑型脂肪酸结合蛋白（brain-type fatty acid binding protein, B-FABP）或脑脂质结合蛋白（brain lipid binding protein, BLBP），主要功能是结合并增溶长链FA（尤其长链UFAs），促进其胞内摄取与转运，进而调控脂质代谢。在GBM中，FABP7高表达是独立的不良预后因素。多数据库综合分析显示，FABP7可独立预测胶质瘤患者预后，其表达与患者年龄、肿瘤分级、化疗状态、1p19q共缺失状态及IDH1突变状态等临床病理特征显著相关，且可能通过参与肿瘤血管生成促进肿瘤进展。ATP柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase, ACLY）介导的通路可生成核内乙酰辅酶A，其为信号转导及表观遗传调控的关键分子，可作为组蛋白赖氨酸乙酰化的乙酰供体。研究发现FABP7可通过与ACLY相互作用调控核内乙酰辅酶A水平，进而升高陷窝蛋白1（caveolin-1）启动子区组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（histone H3 lysine 27 acetylation, H3K27ac）水平，通过表观遗传调控促进陷窝蛋白1表达，影响陷窝形成及功能，最终参与GBM细胞增殖调控。此外，FABP7与胞内长链FA（尤其油酸（oleic acid, OA））的结合可驱动FABP7转位至细胞核，诱导形成与PML核体（PML-NBs）共定位的核脂滴（nuclear lipid droplets, nLDs），FABP7-OA复合物可直接通过表观遗传调控增殖相关基因的蛋白分泌过程，驱动肿瘤细胞增殖。在GSCs中，FABP7还可通过调控细胞信号转导影响GSCs的迁移能力：游离PUFAs与FABP7结合后被转运至细胞核，核内PUFAs结合并激活核受体视黄醇X受体α（retinoid X receptor α, RXRα），进而上调上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）标志物及干性标志物表达，诱导GSCs从静止表型向迁移表型转换，最终促进胶质瘤进展。综上，FABP7在胶质瘤中不仅是脂质伴侣，更整合了FA转运、核信号转导及干性调控，FABP7抑制剂有望成为GBM治疗的新型靶向策略，但其临床转化仍需进一步验证。
Other targets
FASN、ZDHHC家族及FABP7分别代表了胶质瘤中脂肪酸合成、利用及转运的改变，是目前该领域研究最为深入的靶点。除合成、利用及转运重编程外，肿瘤细胞还可通过改变脂肪酸储存、脂解及延长过程介导替莫唑胺抵抗及放疗抵抗，但目前对这些靶点的认知多来自临床前数据，其在人体中的适用性仍需进一步验证。
SCD1
硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl CoA desaturase-1, SCD1）调控单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids, MUFAs，如OA）的合成，是癌症进展、细胞存活、分化及恶性转化的核心调控因子。在IDH突变型胶质瘤细胞中，突变型IDH1（IDH1mut）获得新酶活性，利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）生成D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate, D-2HG）。研究发现D-2HG可显著上调细胞内SCD1表达，且SCD1 mRNA在少突胶质细胞瘤组织中水平最高；SCD1上调进一步导致MUFAs及相关磷脂水平升高，直接引起IDH1mut胶质瘤细胞内高尔基体及内质网扩张，而IDH1野生型（IDH1WT）GBM细胞无上述MUFAs上调及磷脂失衡表现，其高尔基体及内质网形态正常。此外，当人为诱导磷脂失衡使MUFA进一步升高时，IDH1mut细胞对MUFA诱导的凋亡较IDH1WT细胞更敏感，这为IDH突变型肿瘤的潜在治疗靶点筛选提供了方向。另有研究显示替莫唑胺（temozolomide, TMZ）耐药的GBM细胞中SCD1显著上调，通过激活Akt/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β, GSK3β）/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路，直接促进GBM细胞生长与迁移。上述结果提示SCD1及其调控通路在TMZ抵抗中发挥关键作用，靶向SCD1单药或联合Akt信号抑制可能是克服胶质瘤TMZ抵抗的潜在策略。
DGAT1
二酰甘油酰基转移酶1（diacylglycerol acyltransferase 1, DGAT1）是位于内质网的跨膜蛋白，是催化酰基辅酶A与DG酯化生成三酰甘油（triacylglycerol, TG）的关键酶，TG随后参与脂蛋白前体结构的形成，从内质网出芽进入胞质并逐渐成熟为LDs。作为脂质储存细胞器，LDs广泛存在于GBM中，而正常脑组织中通常检测不到LDs，这种分布差异提示GBM中DGAT1依赖的脂质代谢异常激活，与正常脑组织低DGAT1表达形成对比。TG是LDs的主要组分，营养匮乏时，肿瘤细胞可通过脂解快速动员LDs储存的脂质，产生游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs）用于膜脂质合成及能量生成，维持细胞存活。GBM中过量FA被酯化为TG并沉积于LDs，以维持脂质稳态。研究显示抑制DGAT1介导的脂肪酸储存可诱发GBM细胞显著氧化应激并扰乱脂质稳态，而该效应对低表达DGAT1的正常脑组织无影响：DGAT1抑制后脂质稳态失衡，过量FFAs进入线粒体进行β-氧化，过程中产生大量活性氧（reactive oxygen species, ROS），导致线粒体损伤及细胞色素c释放，最终诱发肿瘤细胞凋亡并显著抑制GBM生长。此外，DGAT1表达在电离辐射（ionizing radiation, IR）后上调，提示其可能参与GBM放疗抵抗。通过短发夹RNA（short hairpin RNA, shRNA）或微小RNA（microRNA, miRNA）进行转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing, PTGS）抑制DGAT1后，GBM细胞放疗抵抗显著降低。二酰甘油激酶（diacylglycerol kinases, DGKs）家族可催化DG转化为磷脂酸（phosphatidic acid, PA），通过降低细胞膜DG水平与DGAT1竞争底物，拮抗DGAT1活性。研究发现IR可同时诱导DGAT1上调及二酰甘油激酶B（diacylglycerol kinase B, DGKB）下调，二者协同促进GBM放疗抵抗；而克拉屈滨可逆转该过程：一方面上调DGKB表达，另一方面抑制DGAT1表达，最终降低GBM细胞放疗抵抗，恢复放射敏感性，提示靶向脂质稳态可能是克服GBM放疗抵抗的潜在策略。除GBM外，异常DGAT依赖的LDs合成也在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）及肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）中被检测到，DGAT1靶向抑制联合GBM标准治疗有望成为解决常规治疗抵抗的新策略。
MsAGL
单酰甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase, MAGL）由MGLL基因编码，是脂解酶家族的核心成员，主要负责水解单酰甘油生成甘油及FFAs。在侵袭性肿瘤细胞中，MAGL高表达与肿瘤恶性程度相关，其对肿瘤细胞的作用主要体现在两方面：一是水解单酰甘油产生FFAs，直接调控肿瘤脂质代谢稳态，满足恶性增殖的代谢需求；二是水解2-花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）生成AA，AA进一步转化为PGE2，参与信号通路调控。研究发现MAGL通过调控PGE2生成升高胞内β-catenin蓄积，支持GSCs自我更新及致瘤性；同时MAGL可调控胶质瘤TME中巨噬细胞的极化表型，MAGL高表达伴随TAMs向M2型极化增加，敲低MAGL可显著提升M1型TAMs极化水平，有效逆转免疫抑制性TME。上游调控机制研究显示，砷抗性基因2（arsenite-resistance gene 2, ARS2）可激活MAGL转录：ARS2结合MGLL基因调控区，直接上调MAGL转录水平，形成ARS2-MAGL上游调控轴。
ELOVL2
极长链脂肪酸延伸酶2（elongation of very long chain fatty acids protein 2, ELOVL2）是LC-PUFAs合成的关键酶，催化LC-PUFAs的延长过程。与正常脑组织相比，GBM组织不仅FFAs及LC-PUFAs水平显著升高，磷脂组成也存在明显改变，提示ELOVL2介导的LC-PUFA合成在GBM中异常激活。通过超级增强子谱分析发现，GBM细胞及GSCs中ELOVL2表达升高，由GSC特异性非编码调控区驱动，最终促进LC-PUFA生成。机制上，LC-PUFAs有助于维持细胞膜稳定性与完整性，为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）信号通路的有效传递提供必要支持。ELOVL2与EGFR通路在胶质瘤中存在协同作用：ELOVL2促进LC-PUFAs生成，维持细胞膜结构稳定，同时增强EGFR信号转导，最终驱动肿瘤进展。目前EGFR已成为GBM治疗领域众多临床前研究及临床试验的核心靶点，但现有EGFR靶向药物始终未能有效延长患者生存期，提示单靶点抑制存在局限性。研究显示同时靶向EGFR信号通路与LC-PUFA合成过程的联合策略可克服单靶点局限，显著提升治疗效果，为GBM联合治疗提供了新方向，具有重要的临床转化价值。
Clinical trials targeting fatty acid metabolism in glioma
尽管靶向胶质瘤代谢的药物尚未获批临床应用，多项针对胶质瘤脂肪酸代谢的临床试验已开展。II期临床试验NCT03032484评估了FASN抑制剂TVB-2640（denifanstat）联合贝伐珠单抗的疗效，结果显示联合治疗组6个月无进展生存率（progression-free survival at 6 months, PFS6）为31.4%，显著高于贝伐珠单抗单药的历史PFS6（16%，P=0.008），且该联合方案在复发性高级别星形细胞瘤患者中耐受性良好，为后续III期临床试验提供了有力支持。目前另一项评估FASN抑制剂联合贝伐珠单抗治疗复发性GBM的III期临床试验（NCT05118776）正在进行，相关结果尚未公布。此外，部分已获批的非肿瘤适应证药物因可调控脂肪酸代谢通路，正被探索用于肿瘤治疗：FASN抑制剂奥利司他最初获批用于肥胖治疗，临床前研究证实其可通过促进肿瘤细胞凋亡、下调程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）表达、阻断信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）/核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）信号通路（该通路是调控肿瘤增殖及免疫抑制的核心通路）发挥明确抗肿瘤活性。一项II期临床试验探索了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPAR-γ）激动剂吡格列酮、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）抑制剂罗非昔布联合TMZ治疗胶质瘤的疗效，结果显示虽未显著改善患者mOS，但有2例患者达到部分缓解（partial response, PR），持续时间达32~44个月，提示该联合策略可能对特定患者亚群有效。
Conclusions
Current understanding
胶质瘤脂肪酸代谢近年受到学术界广泛关注，FA代谢重编程可从多方面影响胶质瘤恶性进展及治疗结局：一方面，异常脂肪酸代谢可诱导放化疗抵抗；另一方面，脂肪酸代谢改变可通过重塑TME及降低肿瘤细胞对CD8+T细胞杀伤的敏感性，损害抗肿瘤免疫应答。
Future directions
基于上述机制，未来研究可聚焦于胶质瘤脂肪酸代谢重编程的临床转化，脂肪酸代谢干预药物与其他治疗手段的联合策略有望克服治疗抵抗。例如，基于FASN抑制剂的放射增敏可能是降低恶性复发、改善临床结局的潜在路径；MAGL抑制剂可能通过重塑免疫抑制性TME增强免疫治疗应答；鉴于EGFR信号与ELOVL2介导的脂质代谢存在潜在crosstalk，双靶点抑制可能优于单一EGFR靶向治疗。此外，蛋白棕榈酰化可增强蛋白质与生物膜的亲和力，影响核转运、囊泡运输等过程，可能是连接胶质瘤脂肪酸代谢重编程与DNA损伤修复或TME重塑的重要机制桥梁，是极具潜力的未来研究方向。
Challenges and limitations
代谢疗法的核心局限在于其除靶向肿瘤细胞外，也可能影响神经元、自然杀伤（natural killer, NK）细胞、T细胞及巨噬细胞等其他细胞的正常代谢，导致脱靶效应。因此，基于肿瘤细胞独特代谢特征筛选更具特异性的靶点是未来研究的重要挑战。此外，血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）作为特殊血管界面，在保护滋养脑神经元及胶质细胞的同时，限制了治疗药物的递送，是小分子治疗药物研发的主要障碍。近期研究报道的颅顶骨内注射策略可利用载药纳米颗粒招募颅顶骨免疫细胞，通过其颅骨-脑膜微通道迁移绕过BBB实现中枢神经系统给药；此外，通过Ommaya储液囊进行脑室给药也可克服多数治疗药物BBB穿透率低的局限，改善颅内药物递送效率。除直接靶向肿瘤细胞代谢外，调控免疫细胞代谢也是重要研究方向：通过代谢干预增强促炎免疫细胞（如效应T细胞）活性，可重塑免疫抑制性TME并促进抗肿瘤免疫应答。但目前GBM中免疫细胞代谢调控研究仍较有限，部分原因是GBM微环境中肿瘤浸润免疫细胞数量较低，未来仍需大量研究投入以实现突破。
