综述：神经炎症与神经系统疾病中的cGAS-STING通路：机制、疾病背景及外周与大脑间的信号传递

《Cellular and Molecular Neurobiology》：The cGAS-STING Pathway in Neuroinflammation and Neurological Disease: Mechanisms, Disease Contexts, and Periphery-to-Brain Communication

　　

摘要

神经退行性疾病存在明显的炎症成分，但不同疾病阶段、细胞类型以及整体生理环境下，其背后的炎症机制可能存在差异。一个尚未解决的关键问题是：细胞及全身性压力如何转化为持续的神经炎症？环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路是一种先天性的DNA感应核心，它能将因线粒体功能异常、mtDNA泄漏、核膜不稳定、微核形成或核酸处理障碍而产生的异常自我DNA转化为I型干扰素、NF-kB信号通路、与自噬相关的炎症反应以及与衰老相关的炎症程序。本文并未将cGAS-STING通路视为一种普遍存在的疾病决定性通路，而是将其视作一种受环境影响的放大器——当DNA损伤相关分子负荷、线粒体质量控制缺陷、神经血管“泄漏”以及胶质细胞活化共同作用时，该通路才会产生致病效应。我们汇总了小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元以及神经血管单元中的细胞类型特异性证据，比较了阿尔茨海默病、帕金森病痴呆和路易体病、肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆（ALS/FTD）、血管性和急性脑损伤以及系统性炎症性脑病中的机制参与情况，并通过明确的证据分级框架梳理了外周与大脑之间的信号传递途径。本文的一个独特贡献是提出了“两击模型”：首先，全身性炎症应激因素和屏障功能障碍会降低认知韧性，随后脑内的线粒体/DNA损伤机制会引发补体介导的突触损伤。我们还评估了药物干预和生活方式调整的作用，重点关注基于生物标志物的试验设计、中枢神经系统药物作用机制、针对不同脑区靶点的干预策略以及免疫安全性限制。这一框架旨在明确在何种时间、何种地点、针对何种人群，对cGAS-STING通路进行调控才能在避免不可接受的免疫系统负面影响的前提下保护突触功能和认知能力。

图表摘要

cGAS-STING通路将自我DNA的检测与神经炎症及认知功能下降联系起来。在线粒体功能异常或微核破裂过程中释放的自我DNA会被cGAS识别，进而生成第二信使cGAMP，后者可激活STING通路，促使I型干扰素及促炎细胞因子的产生。持续的信号传导会加剧突触丢失和神经元功能障碍，从而将各种上游压力因素与认知功能下降联系起来。

神经退行性疾病存在明显的炎症成分，但不同疾病阶段、细胞类型以及整体生理环境下，其背后的炎症机制可能存在差异。一个尚未解决的关键问题是：细胞及全身性压力如何转化为持续的神经炎症？环GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路是一种先天性的DNA感应核心，它能将因线粒体功能异常、mtDNA泄漏、核膜不稳定、微核形成或核酸处理障碍而产生的异常自我DNA转化为I型干扰素、NF-kB信号通路、与自噬相关的炎症反应以及与衰老相关的炎症程序。本文并未将cGAS-STING通路视为一种普遍存在的疾病决定性通路，而是将其视作一种受环境影响的放大器——当DNA损伤相关分子负荷、线粒体质量控制缺陷、神经血管“泄漏”以及胶质细胞活化共同作用时，该通路才会产生致病效应。我们汇总了小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元以及神经血管单元中的细胞类型特异性证据，比较了阿尔茨海默病、帕金森病痴呆和路易体病、肌萎缩侧索硬化症/额颞叶痴呆（ALS/FTD）、血管性和急性脑损伤以及系统性炎症性脑病中的机制参与情况，并通过明确的证据分级框架梳理了外周与大脑之间的信号传递途径。本文的一个独特贡献是提出了“两击模型”：首先，全身性炎症应激因素和屏障功能障碍会降低认知韧性，随后脑内的线粒体/DNA损伤机制会引发补体介导的突触损伤。我们还评估了药物干预和生活方式调整的作用，重点关注基于生物标志物的试验设计、中枢神经系统药物作用机制、针对不同脑区靶点的干预策略以及免疫安全性限制。这一框架旨在明确在何种时间、何种地点、针对何种人群，对cGAS-STING通路进行调控才能在避免不可接受的免疫系统负面影响的前提下保护突触功能和认知能力。

图表摘要

cGAS-STING通路将自我DNA的检测与神经炎症及认知功能下降联系起来。在线粒体功能异常或微核破裂过程中释放的自我DNA会被cGAS识别，进而生成第二信使cGAMP，后者可激活STING通路，促使I型干扰素及促炎细胞因子的产生。持续的信号传导会加剧突触丢失和神经元功能障碍，从而将各种上游压力因素与认知功能下降联系起来。