《Current Psychiatry Reports》：Advancements in the Understanding of the Genetics of Obsessive-Compulsive Disorder (OCD)
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综述目的 本综述总结了强迫症（OCD）遗传学的最新进展、其对理解疾病生物学的贡献以及临床转化的意义。近期发现 近期的全基因组关联研究（GWAS）识别了30个全基因组显著位点，并优先排出了25个推定因果基因。罕见变异研究涉及特定基因，包括CHD8、CELSR3、
综述目的 本综述总结了强迫症（OCD）遗传学的最新进展、其对理解疾病生物学的贡献以及临床转化的意义。近期发现 近期的全基因组关联研究（GWAS）识别了30个全基因组显著位点，并优先排出了25个推定因果基因。罕见变异研究涉及特定基因，包括CHD8、CELSR3、SLITRK5和QRICH1。来自常见和罕见变异的证据支持脑和免疫相关通路。与强迫症状及其他精神疾病的遗传重叠表明存在共享的潜在生物学机制。当前证据主要基于欧洲血统个体，尽管全球努力正在改善OCD遗传学中的祖先多样性。鉴于对改进治疗的迫切需求，基于遗传信息的临床转化方法（包括药物遗传学和药物再利用）具有前景。总结 OCD遗传学的最新进展支持高度多基因架构，涉及特定神经生物学和免疫通路，并为临床转化提供了新机遇。
引言部分：强迫症（OCD）是一种慢性且致残的精神疾病，影响约1%的人口，以反复出现的侵入性思维、冲动或图像（强迫观念）以及通常为应对这些观念而执行的重复行为（强迫行为）为特征。患者症状表现多样，严重程度随时间波动，且存在显著临床挑战：当前年轻人平均诊断延迟7年，老年人超过10年，近半数患者对一线治疗无反应，导致自杀风险升高和总体死亡率增加。遗传因素对OCD有重要贡献，双生子遗传度估计达47%，近期大规模基因组研究已识别出与OCD相关的常见和罕见变异，其中罕见变异贡献约10.4%的OCD遗传度。探索遗传贡献有助于识别相关生物学过程，促进对疾病的理解并指导更有效治疗的发展。
基于常见遗传变异的OCD当前见解：第一节"OCD的遗传风险与遗传度"指出，全基因组关联研究（GWAS）已识别多个与疾病风险相关的位点，最新最大规模GWAS（2025年）报告了30个独立位点，支持高度多基因架构，其中许多常见变异贡献微小效应。基于SNP的遗传度在责任量表上估计为6.7%，低于先前某些估计，临床确诊和共病亚组中遗传度更高（分别达16.4%和13.3%）。该GWAS衍生的多基因评分（PGS）在病例中显著高于对照组。由于大多数关联SNP位于非编码或基因间区域，需采用互补基因优先化策略将关联转化为推定因果基因，包括位置映射和功能映射。最近OCD GWAS通过至少一种基因映射方法涉及251个基因，至少两种方法涉及48个基因，其中25个基因通过共定位方法被优先化为推定因果基因。
第二节"涉及脑相关过程的证据"指出，多个风险基因映射至脑相关过程，包括神经发育和突触机制。CTNND1与背外侧前额叶皮层（dlPFC）表达信号共定位，该区域在OCD神经环路中已被系统涉及。WDR6和DALRD3涉及神经元和突触过程；CELSR3与OCD关联，先前与抽动秽语综合征相关，并在罕见变异研究中被涉及。皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路是OCD病理生理学的经典框架，最新OCD GWAS富集分析支持该环路，在额叶皮层及纹状体内表达多巴胺D1和D2受体的中等多棘神经元（MSN）中观察到显著富集。罕见变异研究也涉及纹状体这些神经元群体。此外，证据指出其他网络（如额叶-边缘系统、额顶叶和小脑系统）的参与，表明更广泛的环路功能障碍。最新OCD GWAS在皮层（前扣带皮层、皮层）和皮层下区域（杏仁核、下丘脑）观察到显著组织富集，在皮层和海马中发现兴奋性神经元富集。MEF2C和ZDHHC5基因参与兴奋性神经元功能，小鼠模型表明ZDHHC5缺失减少海马兴奋性突触密度，与谷氨酸能通路一致。SLITRK5敲除、HOXB8缺失和SAPAP3（DLGAP3）基因缺失小鼠表现出焦虑和强迫性梳理行为，这些行为被选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）缓解，且SLITRK5敲除小鼠显示眶额皮质过度激活、纹状体异常和谷氨酸受体组成改变。
第三节"涉及免疫相关过程的证据"指出，多个OCD风险基因映射至主要组织相容性复合体（MHC）位点，该区域对适应性免疫功能至关重要。OCD与免疫功能的关联先前已有记载，如儿童自身免疫性神经精神障碍与链球菌感染相关和儿童急性发作神经精神综合征。OCD与多种自身免疫性疾病存在显著遗传相关，但部分关联为负相关（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病），家族研究却显示OCD患者亲属中自身免疫性疾病风险总体增加，表明该关系存在未解决的异质性。当前证据表明免疫参与可能表征OCD的特定亚型而非统一机制。MHC基因的优先化在其他精神疾病中也观察到，但负相关模式较为特殊。在MHC位点内，TRIM27被优先化为OCD推定因果基因，与自身免疫疾病（特别是银屑病和克罗恩病）相关，后者与OCD呈负遗传相关。QRICH1（MHC基因）在GWAS和罕见变异研究中均被涉及。小鼠模型提示脑内免疫过程可能促成OCD样行为，涉及小胶质细胞功能紊乱（如HOXB8和MEF2C基因）。对251个优先化基因的通路分析显示染色质结构相关通路显著富集，染色质重塑调节神经元分化、突触基因表达和免疫信号传导，其紊乱可能改变神经传递和免疫功能，导致OCD症状及其对应激或感染的变异反应。
第四节"来自强迫症状的见解"指出，约1%个体符合临床OCD诊断，但更大比例人群经历亚临床强迫症状（OCS），被认为与OCD处于连续谱。对OCS的GWAS研究显示SNP遗传度（~4.1%）低于OCD（~6.7%），症状水平GWAS识别出映射至特定风险基因的位点，如PTPRD（先前在OCD GWAS中被涉及）和位于MHC区域的RFXANK。在遗传相关分析中，OCS与OCD在所有测试性状中关联最强，两者与其他精神疾病的遗传相关模式高度相似，表明OCS可捕获大部分OCD遗传风险。值得注意的是，这种重叠主要由冲动性驱动，冲动性显示与OCD显著遗传相关且SNP遗传度高于强迫性（0.116 vs. 0.058），表明部分不同的遗传架构。
第五节"OCD与相关性状的遗传重叠"指出，OCD常与其他精神疾病共病，估计65-85%的OCD患者一生中至少经历一种共病精神状况。遗传相关分析显示OCD与所有测试精神疾病显著关联，最强相关为焦虑症（rg=0.7）、重度抑郁症（MDD）（rg=0.55）和神经性厌食症（AN）（rg=0.52）。OCD和AN的跨疾病GWAS报告显著遗传相关（rg=0.49）和跨疾病SNP遗传度（h
2=0.21）。共病与非共病OCD之间存在差异遗传风险，OCD多基因风险评分在单独OCD中预测性能最强，在共病MDD中最弱。在14个精神性状的基因组结构方程模型中，OCD与神经性厌食症、抽动秽语综合征和焦虑症共同加载到一个共享的冲动性因子。
基于罕见遗传变异的OCD当前见解：罕见变异，尤其是新生变异，对疾病风险有显著贡献。在OCD中研究了三种主要罕见变异类别：拷贝数变异（CNV）、通过全外显子组测序（WES）识别的罕见序列变异，以及通过全基因组测序（WGS）识别的罕见调控非编码变异。首次系统性全基因组CNV研究报告OCD和抽动秽语综合征病例中神经发育缺失率升高，并识别16p13.11为重复位点。后续研究确认16p13.11、22q11.2和16p11.2等位点罕见CNV富集。最大规模病例对照CNV研究（NORDiC队列）显示OCD病例中罕见CNV负担显著过量（OR=1.12），特别是大于1 Mb的超罕见CNV重叠功能缺失不耐受基因。携带有害CNV的OCD病例具有较低的精神疾病PGS，表明罕见大效应结构变异与常见多基因风险可能部分独立贡献。首次系统性WES研究（184个亲本-子代三人组）显示病例中新生有害变异显著过量，识别CHD8（染色质重塑因子，也在自闭症谱系障碍ASD中被涉及）和SCUBE1为高置信风险基因，通路分析强调免疫相关通路（特别是补体系统）以及钠离子稳态和神经营养因子/酪氨酸激酶信号。更大规模WES分析（1,313例病例 vs. 11,580例对照）验证了新生有害变异和罕见功能缺失变异在功能缺失不耐受基因中的过量负担，效应在男性先证者中更显著，SLITRK5在病例对照分析中为最显著单基因关联（OR=8.8）。两项近期大规模WES研究进一步扩展了目录：Wang等（2025）联合分析3,964例OCD、慢性抽动障碍（CTD）或两者兼有的个体，识别36个高置信风险基因，平均效应估计值很大（OR≈57），但反映的是特定突变在CTD共病亚组中的条件效应；Jung等（2025）分析6,071例OCD病例，发现CHD8在OCD中达到全基因组显著，CHD8和CELSR3在OCD与CTD的荟萃分析中均达到全基因组显著。CHD8、CELSR3、WWC1和QRICH1的重复识别提供了收敛证据。网络传播和基因本体分析涉及特定神经发育过程，包括轴突发生、微管运动、纤毛生物学、细胞极性和Hippo信号通路。CHD8调控的基因同时富集罕见变异和OCD GWAS的常见变异，建立了罕见与常见变异风险通过共享调控通路的直接联系。染色质组织在OCD遗传学中持续作为核心生物学主题出现，其紊乱可能改变神经元发育以及免疫反应和神经免疫相互作用。罕见变异发现的一个显著特征是跨神经发育和精神疾病的广泛多效性，OCD/CTD风险基因与ASD、发育迟缓和精神分裂症的风险基因显著重叠，但与先天性心脏病不重叠，33-36%的高置信ASD风险基因显示与OCD关联。在细胞水平，罕见变异风险基因在端脑投射兴奋性神经元（包括皮层锥体神经元、海马CA1/CA3神经元和基底外侧杏仁核神经元）以及纹状体中等多棘神经元（包括D1+和D2+亚型）中表达富集，这些细胞类型与常见变异分析中识别的直接重叠，表明罕见和常见遗传风险可能作用于CSTC环路内的共享神经元底物。时空上，OCD/CTD风险基因在出生前和出生后脑发育中均显示高表达，出生后最强富集在小脑和纹状体，该发育模式与ASD不同，与OCD较晚的发病年龄一致。表型异质性成为关键考虑因素，伴与不伴抽动的OCD显示可区分但重叠的遗传架构，适合深部脑刺激的治疗难治性OCD个体特别富集大效应罕见变异。最近一项WGS分析（2,561例OCD病例）识别罕见的保守变异在KNCN/MKNK1-AS1反义长链非编码RNA-蛋白质编码基因重叠区域富集，涉及转录本在纹状体中强共表达，揭示了非编码调控变异作为新疾病机制和治疗靶点的潜在来源。
OCD遗传发现的祖先可转移性：所有OCD和OCS的GWAS均仅在欧洲血统个体中进行，引发对跨种群可转移性的担忧。OCD多基因评分（PGS）在印度样本中显著预测OCD（平均比值比≈2），但在东亚样本中不显著，差异可能源于PGS构建所用GWAS的统计效力不同。最新OCD GWAS提供了重新评估PGS跨祖先可转移性的机会。
临床转化的机遇与挑战：约50%OCD患者对一线血清素能药物反应不足，需识别治疗无效风险个体并表征治疗轨迹。目前OCD PGS准确性不足以可靠进行个体水平风险分层。少数研究探讨了治疗结果与遗传变异的关联：携带神经发育疾病基因缺失的OCD患者对多模式治疗（认知行为疗法和/或SSRIs）反应显著较差（改善16% vs. 非携带者47%）；治疗反应GWAS（N=804）提示谷氨酸能和血清素能神经传递系统基因富集；但最新OCD GWAS衍生的PGS未能预测认知行为疗法反应。药物遗传学在MDD中显示出前景，但在OCD中证据有限，虽然后者对CYP2D6和CYP2C19有初步发现，但整合广泛遗传变异的方法可能产生更强效应。当前多基因评分和药物遗传学方法主要作为研究工具，尚未能临床应用于OCD。因果基因优先化的进展为药物再利用开辟了新机遇，如美金刚（最初用于阿尔茨海默病）基于谷氨酸能功能障碍证据被引入OCD治疗，但尚未由遗传发现指导。解释OCD遗传证据时应考虑若干局限性：GWAS位点效应小，仅解释小部分遗传度；队列间异质性；罕见变异研究样本量较小且集中于临床严重亚组；统计优先化方法识别的推定因果基因不代表确凿因果机制。未来进展需要更大且祖先更多样的样本，整合常见和罕见变异，并纳入基因-环境（G×E）和基因-基因（G×G）相互作用及表观遗传机制。还需研究OCD的多维视角，包括性别差异、X染色体变异、在强迫及相关障碍（OCRD）中的更广泛背景以及特定症状、维度和亚型。国际联盟如精神病遗传学联盟（PGC）的OCD/TS工作组正致力于这些目标，拉丁美洲跨祖先OCD基因组学倡议（LATINO）、黑人OCD神经基因组学平等（BELONG）以及祖先人群网络（APN）等重大项目旨在扩大亚洲、西班牙裔和非洲人群的代表性。
